已上市神經保護劑的臨床試驗進展

曹青青 石 娜

2019年全球疾病負擔研究（global burden of disease study,GBD）數據顯示，卒中已成為我國成人致死、致殘的首位病因，現患病人數高居世界首位[1]。缺血性卒中是最常見的卒中類型[2]，是由血管本身、血流動力學或血液流變學異常所致腦部血液供應不足而出現的腦組織壞死、軟化的疾病統稱。盡早的血管再通以及給予神經保護劑是缺血性卒中的兩大治療策略[3]。目前，血管再通是主要治療手段，但較多的禁忌證和較窄的治療窗限制了其的臨床廣泛應用；另一方面，即便接受了血管再通治療，也仍有部分患者未能從治療中得到較大的獲益（這可能與再灌注損傷、出血有關）。因此，急需開發神經保護劑，保護大腦免受缺血和再灌注損傷，延長溶栓治療時間窗，以進一步改善神經功能[4]。

目前，我國已上市數種藥物用于缺血性卒中的神經保護，并在臨床廣泛應用，但《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》[5]認為神經保護劑的療效與安全性尚需開展更多高質量臨床試驗進一步證實，臨床工作中應個體化應用丁苯酞、人尿激肽原酶、依達拉奉、胞磷膽堿和吡拉西坦。本文就2018-2022年我國已上市神經保護劑的臨床試驗進展進行總結概括，為進一步推進神經保護劑的臨床合理應用提供參考。

1 寫入指南的神經保護劑

1.1 丁苯酞

丁苯酞是我國開發的Ⅰ類化學藥品，最初是從芹菜種子中提取的，2002年獲批用于治療缺血性腦卒中[6]。作為一種多靶點藥物，丁苯酞具有抗氧化應激、抗炎、抑制細胞凋亡、保護線粒體等作用[4]，還可促進皮層神經元的樹突發育、血管形成[7]。多個臨床試驗[8-11]已證明，丁苯酞與標準抗缺血性卒中藥物聯合使用比單用標準藥物更有效，臨床應用安全，主要不良反應為肝功能異常，但不足的是大多數研究的樣本量較小，也未明確用于再灌注治療人群中的有效性與安全性，臨床應用局限于國內。

ClinicalTrials.gov數據庫網站顯示，2022年在我國進行了一項大型、多中心、前瞻性、隨機、雙盲、安慰劑平行對照的丁苯酞Ⅲ期臨床研究-BAST試驗。BAST試驗共納入了1 216例卒中發作6 h內、美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS）評分6～25分、需進行靜脈溶栓或血管內治療的急性缺血性卒中患者，受試者接受丁苯酞注射液25 mg/次，2次/d，靜脈滴注治療14 d，再使用丁苯酞軟膠囊，0.2 g/次，3次/d，口服銜接治療76 d，主要評價指標為第90天患者改良Rankin量表（mRS）評分。目前，BAST試驗結果尚未公布，但可以明確的是該結果將進一步指導臨床應用丁苯酞，也可能為丁苯酞在全球更大范圍使用提供循證證據。

1.2 人尿激肽原酶

人尿激肽原酶是一種從尿液中提取的組織激肽釋放酶[12]，可使激肽原裂解出激肽和血管擴張素，從而引發一系列生物效應，包括促進急性缺血性卒中后新生血管形成、增加梗死區血流灌注、抑制頸動脈內膜增生、抑制神經元凋亡、抑制炎癥級聯反應以及抗氧化應激[13]。2018版指南發布前，人尿激肽原酶對急性缺血性卒中患者神經功能和長期預后的改善已在多個小規模隨機對照試驗中證實，最常見的不良反應為一過性低血壓[14]。

2020年，一項多中心、雙盲、安慰劑對照的Ⅱb期和Ⅲ期臨床試驗的匯總數據發布，證實了在急性缺血性卒中癥狀出現后48 h內，使用人尿激肽原酶是安全的，無論何種年齡、性別和并發癥，均具有潛在的臨床療效[15]。隨后公布的RESK試驗，則全面評估了人尿激肽原酶的安全性與有效性。RESK試驗是一項大型、多中心、單臂的Ⅳ期臨床研究，共983例患者接受了人尿激肽原酶 0.15 PNA治療21 d。安全性方面，不良事件和嚴重不良事件的發生率分別為55.99%和2.41%，其中血壓降低和便秘最常見，腦梗死和腦出血是最常報告的嚴重不良事件；有效性方面，74.4%患者有良好的神經系統預后，90 d內卒中的累計復發率為2.50%[16]。不足的是，RESK試驗排除了溶栓和血管內治療患者，限制了人尿激肽原酶在臨床的應用。

1.3 依達拉奉

依達拉奉是由日本開發的一種低分子量、親脂性的自由基清除劑，可穿過血腦屏障，起到清除自由基、抗氧化應激、保護神經血管單元、抑制細胞凋亡、降低血管通透性等作用[17]。早期多項臨床研究[18-20]已證實，依達拉奉對急性缺血性卒中患者的神經功能有改善作用，主要不良反應是腎毒性。2019年日本發表的一項大型回顧性觀察研究[21]發現，依達拉奉聯合血管內再灌注治療可改善缺血性腦卒中患者的神經系統預后，降低腦出血發生概率。進一步亞組分析發現，對于缺血性卒中任何亞型，與未使用相比，使用依達拉奉均可有效改善神經系統癥狀[22]。

目前，我國臨床上主要使用依達拉奉與右莰醇的復方制劑。右坎醇具有抗炎作用，理論上聯用可有效抑制炎癥級聯反應中各類炎癥細胞因子、趨化因子分泌，減輕氧自由基與炎癥因子對神經血管單位的損傷[4]，主要臨床證據來自2021年發表的依達拉奉右莰醇Ⅲ期TASTE試驗。TASTE試驗是在我國完成的一項多中心、雙盲、隨機、陽性對照的臨床研究試驗，共納入1 165例發病時間在48 h內、NIHSS評分為4～24分的急性缺血性卒中患者，接受依達拉奉30 mg或依達拉奉右莰醇30 mg/7.5 mg治療14 d，主要評價指標為第90天mRS評分≤1的患者比例。結果顯示，依達拉奉右莰醇顯著優于依達拉奉單藥，且安全性相似[23]。目前，依達拉奉右坎醇的臨床研究主要集中在與再灌注治療的聯合使用。ClinicalTrials.gov數據庫網站顯示，2022年一項在機械取栓充分再通患者中應用依達拉奉右坎醇的多中心臨床試驗已完成，另有3項聯合溶栓或取栓的隨機對照研究正在進行。

1.4 胞磷膽堿

胞磷膽堿是一種細胞膜穩定劑，通過抑制游離脂肪酸的釋放，促進神經功能恢復和血管形成，進而保護中樞神經系統，改善卒中患者的認知與運動障礙[24]。在動物實驗中，胞磷膽堿顯示出減少梗死面積及神經保護作用，但在幾項隨機、安慰劑對照的臨床試驗中未發現其具有顯著療效[5]。更為重要的是，2012年柳葉刀上發表的一項大型、多中心、隨機對照臨床試驗[25]發現，胞磷膽堿組和安慰劑組在臨床療效方面沒有差異性，直接導致胞磷膽堿的研究熱度減退。直至2016年的一項薈萃分析[26]提出了不同的看法，該研究發現在不接受溶栓治療的急性缺血性卒中亞組，胞磷膽堿存在有限益處，因此研究人員認為還需進行更細人群劃分的臨床試驗確定其神經保護作用。

基于這一發現，日本開展了一項前瞻性、單盲、隨機、平行Ⅲ期臨床試驗（NCT05154903），計劃招募200例發作時間在24 h內、NIHSS評分為8～15分、不符合靜脈溶栓治療的急性缺血性卒中患者，試驗組患者在第1周予以胞磷膽堿2 000 mg/次，1次/d，靜脈滴注，然后在接下來的5周內接受胞磷膽堿500 mg/次，1次/d，對照組不接受胞磷膽堿治療。該研究計劃2022年完成，目前仍在進行中。

2 其他已上市神經保護劑

2.1 銀杏內酯

銀杏內酯是從銀杏的根和葉中分離出來的一類獨特的二萜類化合物，在我國臨床應用已有10余年。銀杏內酯對缺血性卒中的神經保護機制仍處于研究的早期階段[27]，目前發現其具有多種藥理活性，包括抗血小板、抗炎、抗氧化應激、維持血腦屏障功能、減輕腦水腫、改善能量代謝、降低谷氨酸和天冬氨酸含量、促進缺血腦組織血管新生和神經干細胞的增殖分化[27-28]。臨床研究中銀杏內酯也顯示出巨大潛力。2020年一篇回顧性分析[29]匯總了銀杏內酯的Ⅱ～Ⅳ期臨床試驗數據，證實了卒中發作后的前30 d靜脈滴注銀杏內酯可改善急性缺血性卒中患者的神經功能，且耐受性良好。

2021年，銀杏內酯與再灌注結合的臨床試驗（GIANT）結果公布。GIANT試驗[30]是一項大型、隨機、平行、開放的Ⅳ期臨床試驗，共納入了1 113例接受靜脈溶栓的急性缺血性卒中患者，在靜脈溶栓后24 h內接受銀杏內酯或0.9%氯化鈉注射液治療至少7 d，主要評價指標為第90天mRS評分≤2的患者比例。結果顯示，銀杏內酯組與空白對照組相比，更有可能獲得良好的結果（78.6% vs.66.7%，P＜0.01）和更低的癥狀性顱內出血發生率（0 vs.2.72%，P＜0.01），可推薦銀杏內酯與阿替普酶靜脈溶栓聯合治療急性缺血性卒中。

2.2 長春西汀

長春西汀是生物堿長春胺的合成乙酯衍生物，最初是為治療腦血管疾病而開發的，已在臨床應用40余年。長春西汀的神經保護作用被歸因于多種藥理機制，包括增加腦缺血組織血流量、減輕局部炎癥反應、抗氧化活性與抑制脂質過氧化、建立側支循環和保護線粒體[31-32]。主要臨床證據為2016年的一項多中心、開放性、隨機對照研究[33]，該研究證實長春西汀與其他藥物合用可安全、有效地改善急性缺血性卒中患者的腦血流量、認知功能、神經功能和生命質量。

最近的臨床研究則來自2018年發表的一項隨機、單盲、平行對照的Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗[34]，該試驗共納入60例發作時間在4.5～48 h的前循環型缺血性卒中患者，試驗組接受阿司匹林100 mg/次，1次/d，口服和長春西汀30 mg/次，1次/d，靜脈滴注，對照組僅接受阿司匹林100 mg/次，1次/d，口服，連續治療14 d。結果顯示，與對照組相比，長春西汀可明顯減輕急性缺血性卒中患者大腦前循環閉塞引起的損傷及炎癥反應，并顯著抑制腦梗死面積增大；使用長春西汀治療的患者在急性期和3個月的隨訪期間神經功能恢復更好，臨床結局明顯改善。

基于以上發現，2020年《長春西汀注射液在缺血性腦血管病中的臨床應用專家共識》[32]發布，建議急性缺血性腦血管疾病患者可應用長春西汀注射液，對改善肢體運動功能、減少后遺癥和提高生命質量有良好的臨床效果。

3 小結

近5年，人尿激肽原酶和依達拉奉的臨床研究取得了較大進展，丁苯酞和胞磷膽堿還需等待相關臨床試驗結果的公布。關于指南提到的吡拉西坦，其臨床療效有爭議，近10年相關研究較少，本文未做討論。已上市的銀杏內酯雖然未寫進指南，但從目前公布的臨床研究結果看，是很有應用前景的神經保護劑。長春西汀已有相關專家共識推薦，但目前高質量的臨床證據較少，尤其是與再灌注療法結合的研究尚空缺，仍需要進一步研究。

綜上所述，神經保護劑正圍繞多作用機制、輔助再灌注療法的方向發展，有待進一步突破。