我國鼓勵仿制藥品優先審評制度的現狀及完善對策 Δ

孫旭麗，馬韶青 （北京中醫藥大學人文學院，北京 102488）

2018年國務院辦公廳印發《關于改革完善仿制藥供應保障及使用政策的意見》（以下簡稱2018年《意見》），要求有關部門及時制定并定期發布鼓勵仿制藥品目錄，對納入鼓勵仿制藥品目錄的仿制藥品種的注冊申請實行優先審評制度。截至2022年4月，國家衛生健康委聯合相關部門共發布2批鼓勵仿制藥品目錄，以引導仿制藥的研發、注冊和生產。但在實踐中，仿制藥優先審評制度存在適用沖突的不足，削弱了其應有的激勵引導功能。本文在文獻研究的基礎上，分析我國鼓勵仿制藥品目錄內仿制藥優先審評制度的實施現狀，并對照該制度在適用中存在的不足，提出相應的完善方案，旨在為更好地落實鼓勵仿制藥品目錄內仿制藥的優先審評制度提供參考。

1 鼓勵仿制藥品目錄的適用范圍及特征

1.1 鼓勵仿制藥品目錄的適用范圍

2018年《意見》對鼓勵仿制藥品的適用范圍進行了列舉式規定，鼓勵仿制臨床必需、療效確切、供應短缺的藥品，重大傳染病防治和罕見病治療的藥品，突發公共衛生事件應急的藥品，兒童適用的藥品以及專利到期前1年尚未提出注冊申請的藥品。相較于2018年《意見》，國家衛生健康委等部委隨后公布的2批鼓勵仿制藥品目錄公示文件中解釋的藥品納入范圍略有限縮。2019年公布的第一批鼓勵仿制藥品目錄公示文件中解釋的藥品納入范圍為：國內專利到期和專利即將到期尚未提出注冊申請的藥品，臨床供應短缺（競爭不充分）以及企業主動申報的藥品。2021年發布的第二批鼓勵仿制藥品目錄公示文件再次解釋目錄納入范圍為：國內專利即將到期尚未提出注冊申請及臨床供應短缺（競爭不充分）的藥品。對比2批鼓勵仿制藥品目錄的適用范圍，第一批鼓勵仿制藥品目錄納入的藥品類型具有多樣化的特點（涵蓋重大傳染病用藥品、罕見病用藥品、兒童用藥品等），第二批鼓勵仿制藥品目錄納入的藥品類型則更為集中，除依利格魯司他（罕見病用藥品）和吡侖帕奈（兒童用藥品）為特殊臨床用途品種外，其余藥品的納入標準均為專利即將到期（2021-2022年）尚未提出注冊申請且市場競爭不充分（均無國產藥品批文，僅氟替美維等4個品種有進口藥品批文）的藥品[1]。

1.2 鼓勵仿制藥品目錄適用范圍的特征

我國鼓勵仿制藥品目錄的適用范圍具有兩大特征：一是以供給側為導向，以臨床急需、供應短缺、市場競爭不充分為關鍵納入原則。第一批鼓勵仿制藥品目錄納入的33個品種中有21個沒有國產藥品批文，厄他培南（注射用無菌粉末）和雷洛昔芬（片劑）各僅有1個國產批文；第二批鼓勵仿制藥品目錄納入的17個品種均無國產藥品批文。二是以專利即將到期為納入趨勢。與第一批鼓勵仿制藥品目錄內僅有2個品種（氟維司群、布瓦西坦）專利尚未到期相比，第二批鼓勵仿制藥品目錄內有15個為專利到期前1年（2021-2022年）尚未提出注冊申請的藥品，占比近九成，表明國家從政策上鼓勵企業生產首仿藥。

2 我國鼓勵仿制藥品目錄內仿制藥優先審評的實施現狀

本文通過對2批鼓勵仿制藥品目錄內仿制藥的上市申請（abbreviated new drug application，ANDA）新增數和新增ANDA中納入優先審評的情況進行檢索統計，以分析我國鼓勵仿制藥品目錄內仿制藥優先審評的實施現狀，結果見表1。表1數據來源于國家藥品監督管理局藥品審評中心官網（https：//www.cde.org.cn/），檢索日期為2022年5月30日。

表1 鼓勵仿制藥品目錄內仿制藥品種優先審評的實施現狀

鼓勵仿制藥品目錄內仿制藥實施優先審評制度的確立，能夠引導和激勵仿制藥生產商的研發設計。2批鼓勵仿制藥品目錄內有多個品種實現了ANDA新增。截至2022年5月30日，鼓勵仿制藥品目錄內49個品種（2批鼓勵仿制藥品目錄有1個重復品種）中有19個品種實現ANDA新增，共計65個ANDA。具體而言，第一批目錄內33個品種中有富馬酸福莫特羅等13個品種實現ANDA新增，共新增37個，其中泊沙康唑的ANDA新增數最多，高達16個，占第一批目錄內品種ANDA新增數的43.24%；第二批目錄內17個品種中有阿福特羅等6個品種實現ANDA新增，累計新增ANDA 28個，其中新增最多的為奧貝膽酸，有11個，占ANDA新增數的近40%。此外，ANDA新增的19個品種中，多巴絲肼、布瓦西坦、鹽酸考來維侖、他氟前列素、噁拉戈利和吡侖帕奈6個品種實現了國內藥企首次仿制藥申報。

就新增ANDA中納入優先審評的申報而言，實現ANDA新增的品種中，只有第一批鼓勵目錄中的他氟前列素滴眼液被國家藥監局藥品審評中心納入優先審評范圍。藥品審評中心2020年5月26日公示的優先審評的納入依據為2017年國家食藥監總局出臺的《關于鼓勵藥品創新實行優先審評審批的意見》，他氟前列素滴眼液按臨床急需、市場短缺的藥品注冊申請納入優先審評程序。這說明雖然我國理論上已經構建起鼓勵仿制藥品目錄內仿制藥的優先審評制度，但該制度在實踐中落實力度不足，且國家藥監局藥品審評中心優先審評的納入依據并非2018年《意見》等政策性文件。

另外，多巴絲肼等6個被國內藥企首次申報的仿制藥品種未被納入優先審評范圍，而第一批目錄中的甲氨蝶呤、環磷酰胺、巰嘌呤、溴吡斯的明4個品種后又出現在了2020年12月公布的國家短缺藥品清單以及國家臨床必需易短缺藥品重點監測清單中。這表明一些臨床必需的仿制藥品短缺的情況較為嚴重。

3 我國鼓勵仿制藥品目錄內仿制藥優先審評存在的不足

3.1 立法有待完善

目前，我國鼓勵仿制藥品目錄內仿制藥優先審評制度的構建依據主要是規范性文件。《藥品管理法》和《藥品注冊管理辦法》中均未明確將鼓勵仿制藥品目錄內的仿制藥品種納入優先審評的適格范疇。從2013年《關于深化藥品審評審批制度進一步鼓勵藥物創新的意見》首次嘗試將仿制藥納入優先審評范圍開始，到2021年《第二批鼓勵仿制藥品目錄》的發布為止，我國發布的涉及鼓勵仿制藥品優先審評制度的規范性文件共有13個。其中，12個規范性文件現行有效，但這些規范性文件并沒有及時進行調整和修改，部分文件在優先審評適用范圍上存在相互抵牾的現象，例如：如2020年國家藥監局發布《藥品上市許可優先審評審批工作程序（試行）》，對《藥品注冊管理辦法》中優先審評制度的6種適用情形進行了說明，但并未將鼓勵仿制藥品目錄納入優先審評的適用范圍。規范性文件對鼓勵仿制藥品目錄內仿制藥優先審評規定的不一致，導致了實踐中相關部門不能有效地執行該制度，也不利于仿制藥企業準確把握政策動向，使得仿制藥的政策引導功能大打折扣。

此外，相較于仿制藥發展較發達的國家，我國與仿制藥發展相關的技術標準、指南體系和行業協議的發展均較為緩慢。例如：美國橙皮書建立了詳細的參比制劑、專利信息等相關目錄，并每日更新電子版橙皮書，為仿制藥企業提供最新產品信息[2]。目前我國尚未建立完善的上市藥品目錄集來指導仿制藥的發展，不利于激發企業仿制藥研發的熱情。

3.2 首仿藥激勵力度不足

鼓勵仿制藥品目錄內仿制藥的優先審評制度在一定程度上激發了仿制藥生產商的研發熱情，例如，多巴絲肼等6個鼓勵仿制藥品目錄內品種實現了國內藥企首次仿制上市申報。但鼓勵仿制藥品目錄中仍有尼替西農、阿巴卡韋等多個品種在國內專利已過保護期，國內尚無仿制企業或者只有1家仿制企業，存在競爭不充分的現象[3]。目前我國首仿藥的激勵制度設計不足，僅靠優先審評制度加快上市進程遠不足以激勵仿制藥生產商斥巨資進行開發。某些產品由于仿制技術壁壘高、開發難度大、投入成本大等原因，往往很難引起仿制藥申請人的仿制熱情，從而造成不同階段特定藥品存在仿制藥競爭不充分的問題，影響藥品的可及性[4]。

3.3 上市后的再評價制度需要進一步健全

盡管仿制藥上市按照“質量和療效一致性原則”嚴格審評，但仍有許多患者和醫生對仿制藥的安全性和有效性表示擔憂。《藥品管理法》第七章專門規定了藥品上市許可持有人應當制定藥品上市后風險管理計劃，主動開展藥品上市后研究，加強對已上市藥品的持續管理。但目前鼓勵仿制藥品目錄內仿制藥的優先審評制度的關注重點在于縮短目錄內品種的審評時限，加速上市速度，缺乏對優先審評的仿制藥上市后再評價的相應配套規定。另外，由于生產規模小或者藥品價格低廉，一些藥品上市許可持有人或仿制藥制造商缺乏加強上市后監管的積極性和主動性，更多的是被動配合職能部門的監督檢查，從而導致個別仿制藥存在質量、安全或有效性問題。上市后再評價制度的不健全，既不利于增強患者使用仿制藥的信心，促進仿制藥的有效替代，也不利于及時將競爭充分的品種調出仿制藥品目錄。

3.4 跨部門協調聯動亟須加強

定期發布鼓勵仿制藥品目錄清單是實施鼓勵仿制藥品目錄內仿制藥優先審評制度的前提。國家衛生健康委是發布鼓勵仿制藥品目錄的負責單位，但目錄的制定涉及科技部、國家市場監管總局、國家知識產權局、工信部、國家醫保局等多個職能部門。部門職能的局限性有時無法適應日益復雜的社會管理需求，亟須加強跨部門協調聯動，促進鼓勵仿制藥品目錄內仿制藥優先審評制度的實施[5]。

4 完善我國鼓勵仿制藥品目錄內仿制藥優先審評制度的建議

4.1 加強立法

上位法中應增設原則性規定。在《藥品管理法》和《藥品注冊管理辦法》的總則部分增設鼓勵仿制藥品發展的原則性規定，為《藥品上市許可優先審評審批工作程序（試行）》的修改提供上位法依據；對不同部門出臺的規范性文件進行清理和修改，保持內容的一致性，避免出現不同部門在制度執行中適用不同標準的現象。同時，政府應采用全生命周期管理方法來制定法規政策，及時評估現有文件的相關性和準確性，不斷更新優先審評相關政策，以準確回應和引導仿制藥的發展。

另外，藥品監管部門應進一步出臺相應的指南和技術標準。仿制藥的發展應受到指南體系、技術標準和行業協議等規則的引導和約束[6]。我國目前尚未建立完善的橙皮書制度以及《競爭性仿制藥療法》等相關指南，參比制劑和專利信息的更新速度難以滿足仿制藥發展進步的需要，對于仿制藥的激勵政策也缺乏必要的更新。因此，我國可參考美國橙皮書制度，不斷更新相應指南。

4.2 完善“首仿藥市場獨占期”制度

首仿市場獨占期制度是激發仿制藥生產者研發鼓勵目錄內仿制藥的關鍵舉措。該制度濫觴于1984年美國的Hatch-Waxman 法案：首個提交含第Ⅳ段聲明的基本完整的ANDA的申請人可獲得180 d的專利挑戰專營權[7]。該法案實施以來，美國仿制藥審批數量由每年136件上升至588件[8]。為解決部分仿制藥品競爭不充分的問題，2017年美國國會提出了“競爭性仿制藥療法（Competitive Generic Therapy，CGT）”法案，2019年FDA又出臺《競爭性仿制藥療法行業指南》（Competitive Generic Therapies Guidance for Industry），對CGT的適用范圍、操作程序及配套制度進行了解釋說明。

在獨占期，仿制藥價格因缺乏仿制藥競爭者而在高位運行，可使得首仿者短期內獲得巨額利潤，填補首仿者挑戰專利藥品專利所造成的成本和風險[8]。當前我國尚未建立首仿獨占期制度，2021年《藥品專利糾紛早期解決機制實施辦法（試行）》規定，對首個挑戰專利成功且首個獲批上市的化學仿制藥品給予12個月的專利挑戰經營權。但該條件較為苛刻，鼓勵仿制藥品目錄內品種大都難以滿足上述2個“首個”要求；同時，該規定缺乏對相關觸發機制和喪失機制的具體規定。我國鼓勵仿制藥品目錄內品種以市場競爭不充分為關鍵納入原則，具有競爭不充分的特點，因此我國可借鑒美國《競爭性仿制藥療法行業指南》，將鼓勵仿制藥品目錄內的品種直接指定為CGT藥品，對提交CGT藥物的ANDA獲批的首個申請人給予180 d的市場獨占期。此外，我國可建立會議溝通機制，通過產品開發會議、申請提交前會議等討論首個ANDA申請人的監管問題，以加快對目錄內的仿制藥申請的審查。仿制藥競爭者數量和價格關系密切。首仿藥的價格平均為原研藥的80%，但有3個市場獨占期競爭者時市場價格就會下降20%，可見通過多家仿制藥生產者申請市場獨占期可改變仿制藥競爭不充分的局面，進而降低仿制藥價格[9]。

4.3 健全仿制藥上市后的再評價制度

為保障仿制藥的安全性，相關部門應細化藥品上市許可持有人對不良反應的監測和報告義務，制定更為具體的規則設置、技術手段，實現仿制藥上市后的科學監管，確保仿制藥的成功替代。在仿制藥占據大部分市場份額的上市后階段，應使用除自發不良事件報告之外的多種信息和數據來源來確保藥品安全[10]。根據不同數據庫覆蓋的用藥信息不同，盡可能整合多種數據來源，整合醫療大數據庫，通過數據基礎建設實現數據標準化[11]。相關部門應進一步完善藥品不良反應監測系統工具，并授權仿制藥制造商使用該開發工具用于常規監測；對收集到的仿制藥安全信息進行分析、評價、利用，及時發布相關報告以及強制要求仿制藥制造商制定具體的不良反應風險防范措施；不斷開展仿制藥上市后監測方法學研究，建立可持續、高效的仿制藥警戒系統[12]。此外，應建立鼓勵仿制藥品目錄的退出機制。在立法上對鼓勵仿制藥品目錄內的仿制藥品種設置綠色通道、給予優先審評的同時，還應對上市后的藥品供應情況進行再評價，定期公布更新的鼓勵仿制藥品目錄，將競爭已充分的品種及時調出目錄，以保持目錄的準確性。

4.4 建立常態化的跨部門協調機制

鼓勵仿制藥品目錄內的仿制藥優先審評制度涉及專利、藥品監管、醫保等一系列超部門邊界的專業判斷和管理，而常態化的跨部門協調機制是構建鼓勵仿制藥品目錄內仿制藥激勵配套制度的前提。因此，我國應建立相關職能部門尤其是部際政府平行部門之間的協調合作機制。有效的協調合作機制不能僅滯留于原則性規定和口號性倡導層面，應通過具體制度設計予以保障[13]。具體可由國家市場監管總局牽頭，定期組織開展部際聯席會議，協調部門之間的職責和任務，實現相關部門信息共享、互相配合、聯查聯審，以建立橫向跨部門的長效合作機制[14]。

5 結語

為加快仿制藥轉型，對接國際高水平仿制藥發展，我國探索建立了鼓勵仿制藥品目錄內仿制藥的優先審評制度，用以引導激勵仿制藥的研發、注冊和發展。但由于存在缺乏法律、行政法規等上位法的明確規定等不足，該制度在落實中存在執行標準不一致的現象。針對現存的不足，建議我國可以從加強立法、完善“首仿藥市場獨占期”制度、健全仿制藥上市后的再評價制度、建立常態化的跨部門協調機制等方面進行完善，從而保障我國仿制藥的安全、有效和可及。