ANKK1基因多態性與非典型抗精神病藥物誘導的代謝綜合征的相關性研究 Δ

苗仁華，李 萌，汪亞南，莊星星（安徽醫科大學附屬巢湖醫院藥劑科，安徽 巢湖 238000）

精神分裂癥是一種復雜的、異質的行為和認知綜合征，是由遺傳、環境因素或兩者兼有所導致的大腦發育中斷，嚴重影響患者及其親屬的生活質量，故被認為是當今最嚴重的精神障礙之一[1]。據統計，精神分裂癥影響著全世界2 100多萬人，是全球重要的公共衛生問題[2]。臨床實踐顯示，僅有部分精神分裂癥患者對抗精神病藥物有療效反應，而大多數患者無法耐受且易發生不良反應[3]。臨床上常用的非典型抗精神病藥物主要通過降低腦內多巴胺（dopamine，DA）水平來控制患者精神病癥狀，然而藥物即使在非常低的劑量下，仍會導致患者認知障礙、抑郁發生和代謝改變，其中代謝改變誘發的嚴重后果就是代謝綜合征（metabolic syndrome，MS）[4]。合并MS可增加精神分裂癥患者罹患心血管疾病、2型糖尿病等風險，已成為精神分裂癥患者不良預后的主要原因之一[5-6]。研究發現，與其他疾病相比，精神分裂癥患者的MS發生率更高（69%）且更劇烈[7]。

錨蛋白重復和激酶域1（ankyrin repeat and kinase domain containing 1，ANKK1）編碼基因位于人染色體11號q22和q23區，其單核苷酸多態性（single nucleotide polymorphism，SNP）位點rs1800497在精神障礙和人格特征檢測中最受關注[8]。雖已有研究將ANKK1基因與抗精神病藥物使用者的個體反應和代謝改變聯系在一起[9]，但并未深入分析相關位點突變致患者代謝改變的具體機制。MS的高患病率和不可預知性不僅增加了精神分裂癥患者心血管疾病的發生率和病死率，還嚴重影響其功能結局并降低其生活質量[10]。有研究指出，對精神分裂癥患者進行遺傳分析和代謝異常識別，可作為指導藥物治療的依據，從而有助于降低患者MS發生率，提高其生活質量[11]。基于此，本研究擬納入94例精神分裂癥患者，評估其ANKK1基因SNP位點rs1800497的突變情況，并分析其基因分型和等位基因攜帶情況與MS發生率的相關性，旨在為精神分裂癥患者臨床用藥和預防MS發生提供參考。

1 資料

1.1 研究人群

選擇2020年12月-2021年12月于安徽醫科大學附屬巢湖醫院（簡稱“我院”）精神科住院的94例精神分裂癥患者為研究對象。納入標準包括：根據國際疾病分類第10版的標準診斷患有精神分裂癥；使用了非典型抗精神病藥物（氯氮平、喹硫平、阿立哌唑等）治療，且單藥治療時間達1年以上；年齡16歲以上，性別不限。排除標準包括：妊娠期及哺乳期婦女，高血壓、高血脂、高血糖等基礎疾病患者，內分泌（甲狀腺）障礙、器質性腦障礙（如癲癇、帕金森?。┗蛴邢嚓P藥物戒斷癥狀患者。本研究方案通過我院醫學倫理委員會審核批準（倫理審查號：2020-06）。

1.2 數據收集

納入患者的社會人口學信息和臨床特征通過查閱我院醫院信息系統獲得，包括性別、年齡、體質量、腰圍、文化程度、吸煙史、飲酒史、治療時長、病程、藥物使用情況、血壓、肝功能指標[丙氨酸轉氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、天冬氨酸轉氨酶（aspartate aminotransferase，AST）]以及脂代謝指標[空腹血糖、高密度脂蛋白膽固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）和甘油三酯（triglyceride，TG）]等。

2 方法

2.1 MS定義

本研究根據美國國家膽固醇教育計劃（National Cholesterol Education Program，NCEP）成人治療小組Ⅲ（Adult Treatment Panel Ⅲ，ATP-Ⅲ）[12]和2020年《中國2型糖尿病防治指南：2020年版》[6]、《精神分裂癥患者代謝綜合征管理的中國專家共識》[13]的相關標準，將存在以下3個或3個以上危險因素的定義為MS：（1）腹型肥胖（即中心型肥胖）：男性腰圍≥90 cm，女性腰圍≥85 cm；（2）高血糖：空腹血糖≥6.1 mmol/L或糖負荷后2 h血糖≥7.8 mmol/L和（或）已確診為糖尿病；（3）高血壓：血壓≥130/85 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）和（或）已確診為高血壓；（4）TG≥1.70 mmol/L；（5）HDL-C＜1.04 mmol/L。

2.2 治療方法

納入患者于住院期間使用下列1種或2種藥物，包括氯氮平片（江蘇恩華藥業股份有限公司，國藥準字H32022963，規格25 mg；劑量25～600 mg/d）、喹硫平片[合肥英太制藥有限公司，國藥準字H20203367，規格0.1 g（按C21H25N3O2S計）或國藥準字H20203368，規格0.2 g（按C21H25N3O2S計）；劑量0.3～0.45 g/d]、富馬酸喹硫平緩釋片[北京天衡藥物研究院南陽天衡制藥廠，國藥準字H20203418，規格0.2 g（按C21H25N3O2S計）；劑量0.2～0.8 g/d]、阿立哌唑片（浙江華海藥業股份有限公司，國藥準字H20203074，規格5 mg或國藥準字H20203075，規格10 mg或國藥準字H20203076，規格15 mg；劑量10～30 mg/d）。

2.3 ANKK1 1 rs1800497位點分型檢測

采用微量熒光免疫法檢測。抽取患者靜脈血2～3 mL，置于含乙二胺四乙酸的抗凝管中，使用核酸純化試劑（北京華夏時代基因科技發展有限公司，批號202110104）進行DNA抽提；采用熒光染色原位雜交技術，使用測序反應通用試劑盒（博奧生物科技有限公司，批號18820211208）以RT-CyclerTM436/TL988A型熒光檢測儀（西安天隆科技有限公司）檢測ANKK1基因rs1800497位點的分型。

2.4 統計學方法

采用SPSS 22.0軟件對數據進行統計分析?；蛐头植际欠穹螲ardy-Weinberg平衡采用χ2檢驗判斷。分類變量以例數或率表示，連續變量以±s表示，組間比較采用χ2檢驗，同時計算校正優勢比（odds ratio，OR）及其95%置信區間（confidence interval，CI）。檢驗水準α=0.05。

3 結果

3.1 患者基本信息

本研究共納入精神分裂癥患者94例，其中男性64例（68.09%）、女性30例（31.91%），平均年齡為（43.47±12.87）歲。ANKK1基因rs1800497位點GG型（純合型）24例（25.53%）、GA型（突變雜合型）51例（54.26%）、AA型（突變純合型）19例（20.21%），基因型分布符合Hardy-Weinberg平衡（P＞0.05），提示樣本具有群體代表性。

不同基因型精神分裂癥患者的社會人口學信息和臨床特征見表1。由表1可知，各基因型患者的性別、年齡、吸煙史、飲酒史、遺傳史、文化程度、肝功能、病程、治療時長比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。

表1 不同基因型精神分裂癥患者的社會人口學信息和臨床特征

3.2 性別與精神分裂癥患者發生MS的相關性分析

94例精神分裂癥患者中，發生MS的有45例（占47.87%），其中男性患者MS的發生率顯著高于女性（P＜0.05），結果見表2。

表2 不同性別精神分裂癥患者MS的發生率比較

3.3 ANKK1 1基因型與精神分裂癥患者發生MS的相關性分析

ANKK1基因rs1800497位點GG型患者MS的發生率高于GA、AA型患者，G等位基因攜帶者MS的發生率高于A等位基因攜帶者，但組間比較差異均無統計學意義（P＞0.05），結果見表3。

表3 不同基因型精神分裂癥患者MS發生率比較

3.4 ANKK1 1基因rs1800497位點多態性與MS危險因素的相關性分析

根據“2.1”項下MS定義，本研究進一步分析了ANKK1基因型與MS危險因素（腹型肥胖、高血壓、高血糖、高TG、低HDL-C）的相關性，結果見表4。由表4可知，ANKK1基因rs1800497位點A等位基因與MS危險因素高血糖顯著相關（χ2=4.379，P=0.036），與腹型肥胖、高血壓、高TG、低HDL-C均無相關性（P＞0.05）。

表4 ANKK1 1基因rs1800497位點多態性與MS危險因素的相關性分析結果

進一步進行χ2檢驗分析，結果見表4。由表4可知，ANKK1基因rs1800497位點AA型患者高血糖的發生率是GG型的3倍以上，提示對于使用非典型抗精神病藥物的精神分裂癥患者而言，A等位基因是該類人群出現高血糖的相對危險因素，其校正OR為2.008，95%CI為（1.039，3.881）；而對于MS危險因素中的腹型肥胖、高血壓、高TG、低HDL-C來說，A等位基因攜帶者的發生率低于G等位基因攜帶者，使精神分裂癥患者發生腹型肥胖、高血壓、高TG和低HDL-C的可能性降低，可能是相對保護因素，其校正OR均小于1。

4 討論

在我國，氯氮平、喹硫平和阿立哌唑等非典型抗精神病藥物是臨床治療精神分裂癥的常用藥物，文獻資料已經證實使用非典型抗精神病藥物的患者有發生體質量增加、向心性肥胖、糖脂代謝異常和胰島素抵抗等代謝功能異常的風險[14-15]。本研究結果表明，使用非典型抗精神病藥物氯氮平、喹硫平和阿立哌唑的精神分裂癥患者的MS發生率較高（47.87%），且男性患者MS的發生率明顯高于女性。進一步分析ANKK1基因rs1800497位點多態性與MS及其影響因素的相關性可知，ANKK1基因rs1800497位點多態性對MS發生的影響無統計學意義；在4個危險因素中，ANKK1基因rs1800497位點A等位基因與高血糖顯著相關（χ2=4.379，P=0.036）。因此，關于基因多態性與非典型抗精神藥物誘發的MS及影響因素的相關性有必要開展進一步的研究，包括對患者的遺傳分析、臨床藥物使用和體脂生化指標變化等，以指導個體化藥物治療，改善患者生活質量。

4.1 精神分裂癥患者性別與MS發生的相關性

與普通人群相比，精神分裂癥患者MS的發生率高2～3倍[13]。2015年的一項納入198篇文章、涉及52 678例患者的薈萃分析發現，嚴重精神疾病患者合并MS的患病率為32.6%[95%CI（30.8%，34.4%）]，嚴重精神疾病還可能增加慢性退行性疾病的發生風險，甚至導致患者病死率增加[16]。首先，精神分裂癥本身就是代謝紊亂的危險因素，其次患者的年齡、性別、病程等因素是MS的敏感因素，而非典型抗精神病藥物易引起MS[13]。本研究初步證實，不同性別精神分裂癥患者MS的發生率比較差異有統計學意義，男性患者MS的發生率顯著高于女性（表2）。這可能與雌激素對脂代謝異常的保護作用有關：雌激素可提高胰島β細胞功能和胰島素敏感性，對脂代謝異常具有保護作用[17]；β-雌二醇可通過雌激素受體β和G蛋白偶聯受體30介導的磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B信號通路激活調節腸道功能，以減輕女性血脂異常[18]。

4.2 ANKK1 1基因多態性與精神分裂癥患者發生MS的相關性

ANKK1基因編碼蛋白屬于絲氨酸/蘇氨酸激酶家族，涉及多種信號轉導途徑，包括細胞增殖、分化和基因（包括DRD2等基因）轉錄。大量的個體遺傳關聯研究發現，ANKK1基因rs1800497位點與精神疾病有關，DA相關功能性SNP位點rs10770141、rs4680和rs1800497的特定等位基因組合可能指示精神分裂癥的風險[19]。一項臨床病例對照研究指出，ANKK1和DRD2基因突變型在超重/肥胖人群中的頻率更高，且與身體質量指數和饑餓評分的相關性更顯著（P＜0.05）[20]。同樣地，ANKK1基因rs1800497位點與多民族兒童肥胖、飲食攝入有關，AA型基因與肥胖患者熱量和糖消耗量增加有關，并且是兒童早期過度肥胖的潛在風險因素[21]。進一步研究發現，ANKK1基因rs1800497位點突變會增加肥胖和糖尿病的發生風險，其機制與減少DA的D2受體密度和降低中樞胰島素敏感性有關[22]；另一項納曲酮/安非他酮的減肥反應試驗表明，攜帶A基因型組患者的平均體質量減輕比例（5.9%，n=15）高于GG基因型組患者（4.2%，n=18），攜帶A基因型的個體似乎比GG基因型個體對納曲酮/安非他酮的反應更好[23]。而本研究探索了精神分裂癥患者ANKK1基因rs1800497位點多態性與非典型抗精神病藥物誘導的MS之間的相關性，結果顯示，兩者無相關性。

4.3 ANKK1 1基因多態性與MS危險因素的相關性

根據MS的定義，腹型肥胖、高血糖、高血壓、高TG、低HDL-C可能是MS發生的指征[15]。一項關于伊朗西北部的女性（n=531）的橫斷面研究結果表明，ANKK1基因rs1800497位點突變增加了患者發生MS的風險，與GG型相比，GA/AA型患者的高血壓、高血糖、高TG和低HDL-C的發生率較高，其機制可能與DA通路和飲食行為信號傳導異常有關[9]。本研究逐一分析了ANKK1基因多態性與上述5個危險因素的相關性，結果顯示，ANKK1基因多態性與高血糖有關——在攜帶A等位基因的人群中，該基因突變可能會增加誘發精神分裂癥患者高血糖的可能。一項針對首發精神分裂癥患者代謝特征的調查報告指出，低HDL-C患者的MS發生率高于普通人群，但MS的發生率與該人群的遺傳特征沒有關聯[24]，這與本研究結果基本一致。同時，本研究結果還表明，ANKK1基因多態性與MS危險因素中的腹型肥胖、高血壓、高TG均無關（P＞0.05，表4）。

5 結語

本研究結果表明，精神分裂癥患者因使用非典型抗精神病藥物誘發MS的概率較高（47.87%），且男性患者的發生率顯著高于女性患者。進一步分析ANKK1基因rs1800497位點多態性與MS發生及其危險因素的相關性后發現，該基因位點多態性與MS發生無相關性，但攜帶A等位基因的精神分裂癥患者發生高血糖的可能性更高。因此，定期監測可能導致MS的血脂生化標志物水平，并及時進行相關干預，可進一步提高精神分裂癥患者的治療效果和生活質量。

本研究的局限性在于樣本量有限（n=94），因此需要謹慎對待分析結果。另外，本研究僅評估了ANKK1基因rs1800497位點多態性的流行率以及相關因素，且因樣本量少未能得到顯著性差異證據，因此無法作出因果推斷。此外，本研究未納入抗精神病藥物的使用情況，其原因在于納入的94例患者使用非典型抗精神病藥物情況無明顯差異。后續將開展前瞻性、隨機、大樣本的臨床研究進行驗證，以闡明MS發生發展與基因多態性的相關性，為精神分裂癥患者的精準治療提供參考。