AI在甲狀腺結節超聲智能診斷中的應用

肖冰心，吳國柱

1.內蒙古科技大學 包頭醫學院 研究生院，內蒙古 包頭 014040；2.內蒙古自治區人民醫院 超聲科，內蒙古 呼和浩特 010017

引言

研究表明，甲狀腺癌是近年來發病率最高的惡性腫瘤之一[1]。超聲具有安全無創、方便快捷、可重復性高等優點，能對甲狀腺結節進行高分辨率成像，準確判斷結節良惡性及預測淋巴結是否轉移，已成為甲狀腺結節首選的影像學檢查方式[2]。然而，超聲診斷甲狀腺結節對醫生有高度的經驗依賴性。人工智能（Artificial Intelligence，AI）自誕生以來理論和技術日益成熟，應用領域也不斷擴大，以其為依據的計算模型能夠對甲狀腺結節進行精準分類及預后評估，在臨床實踐中具有廣闊的應用前景。基于此，本文旨在針對AI在甲狀腺結節超聲智能診斷中的研究進展進行綜述，以期為甲狀腺癌患者診斷提供一定的理論依據。

1 AI的發展簡述

AI是計算機通過不斷學習、更新運算來模擬人類認知的過程，包括機器學習（Machine Learning，ML）、深度學習（Deep Learning，DL）和卷積神經網路（Convolutional Neural Network，CNN），具體的層次關系如圖1所示。ML算法是將從輸入數據觀察到的特征映射到輸出結果，這些數據是專家預定義的手工特征，被認為能夠有效區分不同結節的類別。DL是基于人工神經網絡的多個處理層，可以自動學習并從原始數據中積累經驗，以分層、非線性的方式處理輸入數據。CNN是人工神經網絡的子類別，可以模擬人類大腦中相互連接的神經元行為，是一種應用于圖像處理的DL算法，由卷積層、池化層、全連接層及非線性層組成[1]。隨著ML的發展，1966年Ledley等[3]首次提出計算機輔助診斷（Computer Aided Diagnosis，CAD）系統，該系統通過對輸入的超聲圖像進行預處理、特征提取、選擇及分類等操作并結合計算機分析，進一步提高了結節診斷的準確率。2012年圖像分類器的成功開發和應用，促進了AI在超聲醫學領域的深入開展。AI可以提取和量化超聲圖像中的關鍵特征，取代傳統方式使圖像診斷從主觀的定性任務轉變為客觀的定量分析，從而獲得更精確的診斷結果。

圖1 AI、ML、DL和CNN之間的層次關系

2 AI在甲狀腺結節超聲智能診斷中的應用

在高頻超聲用于甲狀腺結節檢測之前，臨床醫師主要依據經驗對結節進行觸診，一般直徑＞10 mm的結節才有可能被觸及。1967年Fujimoto等[4]首次應用超聲對甲狀腺結節進行診斷并取得良好的效果。近幾十年隨著高頻超聲的快速發展和其新技術的應用，直徑2～3 mm的甲狀腺結節可被有效檢出，對結節的診斷具有較高的臨床應用價值，早期確診甲狀腺結節的數量及性質，預測惡性結節頸部淋巴結是否轉移至關重要，可輔助臨床制訂合適的治療方式，達到更好的預后效果[5]。然而，超聲對甲狀腺結節診斷結果的準確性對醫師經驗依賴較大，低年資醫師甚至存在漏診情況，因此，探尋一種客觀、有效的智能診斷方法具有重要意義。

2.1 甲狀腺結節識別

準確檢測及識別甲狀腺結節，獲得關于結節外觀、內部成分等信息，可提高其診斷準確率。Redmon等[6]為有效識別不同大小的甲狀腺結節、提取結節邊緣和紋理信息，基于YOLOv3提出v3密集多感受野CNN（Dense Multireceptive Fields，YOLOv3-DMRF），包 括 DMRFCNN和多尺度檢測層。先對數據進行預處理，之后使用K-means算法根據原始甲狀腺超聲圖像的訓練數據集獲得原始錨框，將傳統卷積與DMRF-CNN中的擴張卷積相結合，提取邊緣和紋理特征并傳遞到更深的層。多尺度檢測層用來識別不同大小的甲狀腺結節，最終實現甲狀腺結節高效的檢測及識別，使分類結果更加精準。國外有學者發現之前研究的各種智能算法在成像前，原始射頻信號所攜帶的詳細信息可能被扭曲或消失，限制了對甲狀腺結節的診斷效能，因此開發了IF-JCNN的DL模型[7]。IF-JCNN包含2個分支CNNs用于深度特征的提取：一個用于超聲圖像，另一個用于射頻信號。超聲圖像處理模型基于VGG-16構建，由5個模塊組成；射頻信號采用EEGNet模型進行特征提取，在IF-JCNN后端將2個分支提取的深層特征融合，通過3個完全連接的層對集成的特征進行處理，輸出分類結果，最終實驗所得的各項結果均優于僅使用超聲檢查獲得的結果[7]。

2.2 甲狀腺結節分割

甲狀腺結節分割通常用于獲得病變區域的形態和邊界，其在臨床指標計算和結節良惡性診斷中有重要作用。在超聲聲像圖中甲狀腺結節的固有組織結構強度不均勻，且結節的外觀和成分與正常腺體背景相似，因此對其進行精確分割具有挑戰性。分割方法主要分為4種，包括基于輪廓和形狀的方法、基于區域的方法、機器和DL方法以及混合方法。有學者將4種甲狀腺結節分割方法進行綜合分析和比較，認為相對比其他分割方法，基于輪廓和形狀的方法能有效降低超聲圖像中噪聲的影響，更好地分割甲狀腺結節[8]。然而，此方法的性能取決于初始化和預處理，同時需要后續特征選擇及分類器的幫助，步驟復雜且對分割結果有主觀影響。為解決上述問題，Ma等[9]提出采用基于二維超聲圖像的深層CNN模型對甲狀腺結節進行分割，可以保持局部圖像關系并自動捕獲越來越多的層次特征，同時采用多視角策略進一步提高CNN的性能。該模型包含15個卷積層和2個池化層，主要將從甲狀腺超聲圖像中提取的圖像塊作為輸入，提取結節并捕獲結節的特異性，不同層將不同的特征圖作為其輸出，最后輸出分割概率圖。實驗結果證明，該模型在沒有任何人工干預及后處理的情況下，可對表現各異的甲狀腺結節實現簡單、高效的分割。為提高源域和目標域的性能，Ma等[10]提出了一種具有轉移學習的新型多通道模型DenseNet（Mul-DenseNet），嘗試將甲狀腺結節及乳腺結節的超聲圖像作為輸入驗證其存在的共同特征，進一步提高診斷結節性質的準確性。主要包括密集塊結構、卷積層、無參數學習的雙尺寸層、多通道卷積層和多通道ConvFix層，泄露整流線性單元被用作激活函數，遷移學習策略和多視角策略用來提高性能。該模型先使用現有數據集ImageNet進行預訓練，然后輸入超聲圖像作為輸入，生成結節分割概率圖，最后使用分裂方法獲得精確的病灶邊界。與其他分割方法相比，在面對分割周圍結構相似或病變成分復雜的情況，Mul-DenseNet實驗所得的結果更加精確。

2.3 甲狀腺結節分類

2017年美國放射學敏感發布了甲狀腺影像與報告系 統（Thyroid Imaging Reporting and Data System，TI-RADS）分類，根據甲狀腺結節聲像圖不同特點總和評分進行分級，點狀鈣化、低回聲、邊緣不規則等聲像圖特征提示結節惡性程度增加[11]。甲狀腺癌是人類歷史上首次存在的自限性癌癥，年輕人早期發現會導致過度治療，而在老年人中，甲狀腺癌是一種自限性和致命癌癥的混合體，個別癌性患者伴有淋巴結轉移；對于良性甲狀腺結節，需要定期超聲復查，研究證實，良性結節5年隨訪期間，15%的病例出現明顯的結節生長，9.3%的患者出現新的結節，0.3%的結節被診斷為甲狀腺癌，因此對甲狀腺結節正確分類至關重要[12]。Wang等[13]設計了一種基于CNN的新型架構，首先使用特征提取網絡接收一次檢查中獲得的多角度超聲圖像并輸出提取特征，之后采用基于注意力的特征聚合網絡對從不同視角采集的圖像特征進行整合，該聚合網絡包括卷積層、批量標準化層、激活層及全局平均池層4層，其為樣本中的每幅圖像指定一個注意力分數，并將與相應圖像的特征加權總和作為樣本的聚合特征輸出，最后分類網絡接收綜合特征并輸出診斷結果，與Hu等[14]提出的多特征聚合算子相比，其診斷準確率和敏感度分別提高了1.11%、8.76%。為進一步提高甲狀腺結節分類系統的性能，Nguyen等[15]提出了一種基于AI的計算模型，其先對圖像進行預處理，提取有用的感興趣區域圖像，之后從基于快速傅立葉變換的頻域中提取結節特征，對結節進行粗分類，當分類結果為模糊的良惡性時，將剩余網絡和初始網絡進行組合來對結節進一步精細分類，得出最終的分類結果。實驗結果證明，使用加權二進制交叉熵可解決數據集不平衡的問題。此模型的性能優于最新基于AI的甲狀腺結節分類系統。隨著越來越多的學者對AI在甲狀腺結節智能診斷中的應用展開研究，其技術越來越成熟，部分甲狀腺結節智能診斷系統已研發上市，進入臨床試用階段，如麥武平等[16]研究證實，低年資醫師應用已進入臨床試用的AI- CAD系統（AISONICTM Throid）診斷甲狀腺結節良惡性，可有效提高結節診斷準確率，縮短低年資醫生培養周期，適用于甲狀腺結節的早期篩查或體檢中，避免漏診及不必要的穿刺活檢[17]。AI在甲狀腺結節超聲智能診斷中的應用如表1所示。

表1 AI在甲狀腺結節超聲智能診斷中的應用

3 AI與超聲新技術結合在甲狀腺結節診斷中的應用

超聲技術聯合應用已成為一種發展趨勢，可實現優勢互補，提高診斷的準確率。AI-CAD可對超聲圖像特征進行高效提取及評估，避免人工主觀性，但診斷結果易受結節呈中等回聲、與周圍腺體粘連等因素影響[18]。超聲彈性成像技術為甲狀腺結節與正常腺體組織之間的彈性比值，可反映結節的硬度，但在診斷中受組織鈣化、橋本氏甲狀腺炎等影響[19]。宋林科等[20]采用AI-CAD聯合彈性成像技術用于甲狀腺結節的診斷，在有效提取、分析甲狀腺結節超聲圖像特征的基礎上聯合病變范圍內組織硬度對結節的性質進行判斷，研究結果證實，聯合診斷下的靈敏度及特異度更高。根據ACR TI-RADS分類，4類甲狀腺結節的惡性風險為在2%～95%之間，5類甲狀腺結節的惡性概率大于20%，因此準確分類甲狀腺結節有較大的臨床意義[21]。有研究者將AI與超聲造影聯合應用于4類和5類結節的診斷，發現AI能夠彌補超聲造影增強模式中良惡性結節重疊、峽部結節受甲狀軟骨和筋膜影響的缺點，可自動識別病灶區域、進行分割和量化分析；同時AI診斷結果高度依賴輸入系統的結節最佳切面，超聲造影能夠彌補這一劣勢，提高分類準確率[22]。

4 AI在甲狀腺癌預測淋巴結轉移中的應用

頸部淋巴結是甲狀腺癌常見轉移部位，有研究顯示，分化型甲狀腺癌頸部淋巴結轉移率達50%～80%，髓樣癌的淋巴結轉移率為66%，未分化癌的淋巴結轉移率達80%[23-24]。大部分甲狀腺癌先轉移到中央區淋巴結，再至同側側頸部。也有6.8%～37.5%的患者中央區淋巴結未發生轉移，而側頸部淋巴結發生了轉移，稱為“跳躍性轉移”[25-26]。頸部淋巴結轉移是影響甲狀腺癌患者預后的獨立危險因素，有研究指出，伴有淋巴結轉移的甲狀腺癌復發率及病死率均為無頸部淋巴結轉移者的30倍[27]。部分外科醫師為降低復發率、改善患者結節的TNM分期，采取甲狀腺全切術和預防性中央區淋巴結清掃，但術后會造成患者喉返神經、甲狀旁腺損傷等并發癥[28]。因此早期準確判斷淋巴結是否轉移及轉移部位可幫助臨床制訂手術方式、評估患者預后情況，避免不必要的手術損傷。

以往的研究多針對普通二維超聲、超聲造影及超聲彈性成像等技術，普通二維超聲圖像中頸部淋巴結縱橫比＜2、內部可見微鈣化等是甲狀腺癌淋巴結轉移的重要特征[29]；超聲造影中可見動脈期甲狀腺結節呈等、高增強是甲狀腺癌淋巴結轉移的獨立危險因素[30]；超聲彈性成像中甲狀腺結節楊氏模量最大值＞43.43 kPa是甲狀腺癌淋巴結轉移的重要參數[31]。但這些研究樣本量較少且預測結果的準確率依賴于醫師的主觀性，為進一步改善預測結果，李盈盈等[32]首次基于AI建立了一種診斷模型用于預測甲狀腺癌中央區淋巴結轉移。首先對圖像進行預處理，將預處理后的橫切及縱切超聲圖像分別作為一個通道，并將預先標注的患者臨床信息和病灶的圖像特征信息等整合形成特征圖作為另一個通道，形成三通道圖像輸入模型，輸出淋巴結是否轉移的預測結果，減少了淋巴結顯示、選擇等干擾因素，最后選用ResNet殘差網絡并將其進行優化，結果表明，該模型提高收斂速度的同時增強了分類精確度，使準確率及敏感性分別達到80%、76%。國外有學者將AI-CAD系統應用于診斷甲狀腺癌患者側頸部淋巴結是否發生轉移，利用CNN-總體平均池進行淋巴結的定位及鑒別，可在沒有位置信息的情況下進行分割與分類，敏感性為89%，高于普通超聲的檢測結果[33]。

5 AI在甲狀腺結節超聲智能診斷中取得的重要成果

目前基于AI的甲狀腺結節超聲智能診斷系統中已批準上市的主要有安克偵系統、AI-SONICTM Throid、S-Detect等。安克偵系統通過對1萬多個甲狀腺結節超聲圖像組成的數據庫進行訓練，能夠客觀分析圖像特征，提高結節分類準確度，孫鑫等[34]通過研究證實，其對結節診斷的敏感度與具有5年臨床經驗醫師的水平一致。AI-SONICTM Throid是國內自主開發的基于深度學習框架De-Light的CAD系統，Mai等[35]研究證實，AI-SONICTM Throid在結節診斷中具有較高的準確性。S-Detect以GoogLeNet模型為基礎，通過對TIRADS分級和美國甲狀腺協會等分級方法學習的基礎上建立，陳晨等[36]研究發現，該模型輔助超聲醫師可明顯提高結節診斷效能，且目前多家醫療機構已購入甲狀腺結節智能診斷系統進行輔助檢查。數據是AI-CAD系統最核心、最關鍵的組成部分，其質量在很大程度上決定了系統的性能。現有數據集主要分為圖像處理、自然語言處理及音頻處理3類，其中MNIST、MS-COCO、ImageNet等是運用最廣泛的DL數據集。

6 總結與展望

隨著AI技術的不斷發展，促進了現代超聲醫學向智能診斷邁進，并已成功從實驗研究階段邁入臨床試用階段，實現了甲狀腺結節精準識別及分割，得出更加準確的結節分類結果，提高診斷甲狀腺癌淋巴結是否轉移及轉移部位的準確率，幫助醫師減少工作量、制訂合適的治療方式，進一步實現精準化醫療。然而現階段AI在醫學領域的應用仍有很多局限性：① 由于超聲圖像人工采集及評估的主觀性，導致數據庫的標準不統一；② 在訓練、驗證和共享數據時保護患者隱私和數據安全也至關重要；③ “黑匣子”醫學仍是一個較大的挑戰，CNN多個隱藏層的內部結構目前仍處于探索階段。將AI應用于超聲智能診斷甲狀腺結節及預測淋巴是否轉移可顯著提高其診斷的效率及準確率，避免因人工判別的主觀性造成誤診為患者帶來不必要損傷。伴隨著標準數據集的構建、CNN隱藏層的不斷探索及臨床對甲狀腺結節良惡性準確判別需求不斷增長的推動，AI在醫學領域將有更加廣闊的應用前景，越來越多的醫師及患者將從中受益，實現臨床精準醫療。