中醫(yī)慢病管理模式對(duì)痛風(fēng)患者血尿酸達(dá)標(biāo)率及炎癥因子IL-18、IL-1β水平的影響

游敏玲， 孫曉敏

（1.深圳市羅湖區(qū)中醫(yī)院，廣東深圳 518000；2.南方醫(yī)科大學(xué)中醫(yī)藥學(xué)院，廣東廣州 510515）

痛風(fēng)（gout）是由于嘌呤代謝紊亂，尿酸生成增多和（或）尿酸排泄減少而導(dǎo)致的血尿酸升高，形成單鈉尿酸鹽結(jié)晶析出（monosodium urate crystals，MSU）并沉積在關(guān)節(jié)以及周圍組織和腎中，從而引起的自身炎癥反應(yīng)及關(guān)節(jié)形態(tài)改變的一種疾病[1]。近年來，痛風(fēng)患病率逐年增加，流行病學(xué)調(diào)查顯示，目前我國痛風(fēng)患病率為1%～3%，男女患病比例為20∶1，男性患病率已高達(dá)8.6%，且呈逐年上升和年輕化趨勢(shì)。痛風(fēng)與高尿酸血癥、心血管疾病、2型糖尿病、血脂異常、胰島素抵抗及肥胖癥等各類慢性病的發(fā)生發(fā)展都有密切關(guān)系，嚴(yán)重危害人們的身心健康，是重大的公共衛(wèi)生問題[2]。臨床常用的降尿酸藥物療效確切，但痛風(fēng)患者尿酸達(dá)標(biāo)率卻不理想，其原因主要是患者用藥依從性差及日常自我管理意識(shí)缺乏，從而導(dǎo)致痛風(fēng)反復(fù)發(fā)作，生活質(zhì)量下降，以及出現(xiàn)一系列并發(fā)癥。慢性病管理（chronic disease management，CDM）是指以醫(yī)護(hù)聯(lián)合為慢性病患者提供全面、連續(xù)、主動(dòng)、有效的綜合管理[3-5]。本研究以痛風(fēng)的管理為切入點(diǎn)，結(jié)合中醫(yī)“治未病”理念，建立規(guī)范化、標(biāo)準(zhǔn)化的慢性病管理體系，探索在中醫(yī)慢病管理服務(wù)模式下對(duì)痛風(fēng)患者達(dá)標(biāo)率和炎癥因子白細(xì)胞介素18（IL-18）、白細(xì)胞介素1β（IL-1β）水平的影響。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象及分組 選取2020年7月～2021年8月深圳市羅湖區(qū)中醫(yī)院收治的100例痛風(fēng)患者作為研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者隨機(jī)分為管理組和對(duì)照組，每組各50例。本研究經(jīng)深圳市羅湖區(qū)中醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)后實(shí)施。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照2015年歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟/美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ACR/EULAR）的痛風(fēng)分類標(biāo)準(zhǔn)[6]。中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)：參照國家中醫(yī)藥管理局頒布的《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[7]中關(guān)于痛風(fēng)的辨證標(biāo)準(zhǔn)，分為濕熱蘊(yùn)結(jié)型、瘀熱阻滯型、痰濁阻滯型、肝腎陰虛型4種證型。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①年齡18～80歲；②符合痛風(fēng)診斷標(biāo)準(zhǔn)；③采用別嘌醇、非布司他或苯溴馬隆降尿酸治療≥6個(gè)月；④意識(shí)清楚，能獨(dú)立完成問卷調(diào)查；⑤同意參加本研究并簽署知情同意書的患者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①繼發(fā)性痛風(fēng)患者；②合并有惡性腫瘤或嚴(yán)重心肺疾病的患者；③哺乳期或妊娠期婦女；④合并有惡性高血壓、嚴(yán)重營養(yǎng)不良的患者；⑤依從性差，拒絕提供真實(shí)信息的患者。

1.5 治療方法

1.5.1 對(duì)照組 給予常規(guī)降尿酸藥物治療。①別嘌醇片（生產(chǎn)廠家：廣東彼迪藥業(yè)有限公司；批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H44021368），口服，每次100 mg，每天3次，連續(xù)治療6個(gè)月；非布司他片[生產(chǎn)廠家：安斯泰來制藥（中國）有限公司；批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字J2018008440]，口服，每次40 mg，每天1次，連續(xù)治療6個(gè)月。

1.5.2 管理組 在對(duì)照組的基礎(chǔ)上實(shí)施中醫(yī)慢病管理模式，包括中醫(yī)中藥辨證施治，定期開展醫(yī)院宣教活動(dòng)，病情監(jiān)測(cè)隨訪等。具體的慢病管理方法如下：（1）采集痛風(fēng)患者的一般資料、病程、并發(fā)癥及用藥依從性等情況，填寫慢病管理調(diào)查問卷，建立個(gè)人慢病管理檔案。（2）根據(jù)患者的病情和個(gè)人體質(zhì)進(jìn)行中醫(yī)辨證施治，將患者分為濕熱蘊(yùn)結(jié)型、瘀熱阻滯型、痰濁阻滯型、肝腎陰虛型等4種證型。①濕熱蘊(yùn)結(jié)型患者多為痛風(fēng)發(fā)作急性期，具體表現(xiàn)為關(guān)節(jié)紅、腫、熱、痛，主要累及跖趾關(guān)節(jié)及踝關(guān)節(jié)，伴有發(fā)熱，可見舌紅、苔黃、脈數(shù)。應(yīng)采取清熱除濕、通絡(luò)止痛之法，常用蒼術(shù)、川牛膝、生石膏、知母、虎杖等中藥組方治療[8]。②瘀熱阻滯型患者主要表現(xiàn)為關(guān)節(jié)紅腫刺痛，疼痛反復(fù)發(fā)作，部位固定不移，皮色紫暗，舌暗紅苔薄黃、舌下瘀，脈弦澀。多采用清熱活血、祛瘀止痛之法，常用牛膝、牡丹皮、黃柏、川芎、澤瀉、虎杖等中藥進(jìn)行組方治療[8-9]。③痰濁阻滯型患者臨床表現(xiàn)為關(guān)節(jié)腫脹，難以屈伸，局部皮膚酸重麻木，病變部位或見痛風(fēng)石形成。舌淡、苔白膩或紫暗，脈弦滑。治宜溫陽化痰、升清降濁之法，常用羌活、獨(dú)活、防風(fēng)、蒼術(shù)、石菖蒲、薏苡仁、防己、黃芪、白術(shù)等中藥組方治療[10]。④肝腎陰虛型患者病程較長，關(guān)節(jié)痛如被杖，反復(fù)發(fā)作，遷延不愈，肌膚麻木不仁，筋脈拘急，頭暈耳鳴，口燥咽干，舌質(zhì)暗紅、少苔，脈弦細(xì)數(shù)。治宜調(diào)補(bǔ)肝腎、滋陰養(yǎng)血之法，常用熟地黃、茯苓、澤瀉、桑寄生、牡丹皮、山藥、骨碎補(bǔ)、牛膝、杜仲、當(dāng)歸等中藥組方治療，并隨癥加減[11-13]。（3）定期在醫(yī)院或線上舉行健康知識(shí)講座，對(duì)患者進(jìn)行健康知識(shí)宣教，內(nèi)容包括痛風(fēng)患者的日常飲食禁忌、用藥注意事項(xiàng)以及生活自我護(hù)理、預(yù)防復(fù)發(fā)等，要求患者保持低嘌呤、低脂、低鹽飲食，盡量避免飲酒，忌辛辣、酸冷，適度運(yùn)動(dòng)，增加每日飲水量。（4）建立慢病管理組患者微信群，邀請(qǐng)知名專家分享痛風(fēng)治療經(jīng)驗(yàn)，由本科專業(yè)醫(yī)生及時(shí)回答患者疑難問題，及時(shí)監(jiān)測(cè)患者病情變化，給予患者生活上的關(guān)心及心理安慰，減少患者負(fù)面情緒。（5）引導(dǎo)患者練習(xí)五禽戲、易筋經(jīng)、八段錦等中醫(yī)傳統(tǒng)保健功法，強(qiáng)健體質(zhì)，減少復(fù)發(fā)。（6）每月1次進(jìn)行定期隨訪，由我科護(hù)士對(duì)參與慢病管理的患者進(jìn)行電話隨訪，評(píng)估、記錄患者病情，根據(jù)病情嚴(yán)重程度實(shí)施相應(yīng)的隨訪方案，督促病情嚴(yán)重患者及時(shí)就診。

1.6 觀察指標(biāo)

1.6.1 血尿酸達(dá)標(biāo)率 在采用中醫(yī)慢病管理半年后，觀察2組患者的血尿酸達(dá)標(biāo)率。達(dá)標(biāo)治療定義：痛風(fēng)患者近1個(gè)月內(nèi)尿酸持續(xù)達(dá)標(biāo)（≤360μmol/L），同時(shí)滿足近1個(gè)月內(nèi)無痛風(fēng)急性發(fā)作或未使用抗炎藥物的要求[14]。

1.6.2 炎癥因子的含量檢測(cè) 觀察2組患者治療前后血清IL-18、IL-1β等炎癥因子水平的變化情況。炎癥因子指標(biāo)的檢測(cè)由深圳市羅湖區(qū)中醫(yī)院檢驗(yàn)科完成。

1.7 統(tǒng)計(jì)方法 應(yīng)用SPSS26.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組內(nèi)治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料用率或構(gòu)成比表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者基線資料比較 管理組50例患者中，男41例，女9例；年齡22～64歲，平均（38.78±9.00）歲；病程1～20年，平均（5.49±4.65）年；體質(zhì)量指數(shù)（BMI）為（25.69±3.86）kg/m2；中醫(yī)辨證分型：濕熱蘊(yùn)結(jié)型14例，瘀熱阻滯型11例，痰濁阻滯型16例，肝腎陰虛型9例。對(duì)照組50例患者中，男48例，女2例；年齡24～64歲，平均（40.02±10.41）歲；病程1～18年，平均（4.84±3.08）年；BMI為（26.59±3.75）kg/m2；中醫(yī)辨證分型：濕熱蘊(yùn)結(jié)型9例，瘀熱阻滯型13例，痰濁阻滯型14例，肝腎陰虛型14例。2組患者的性別、年齡、病程、BMI、中醫(yī)辨證分型等基線資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。結(jié)果見表1和表2。

表1 2組痛風(fēng)患者基線資料（計(jì)量資料）比較Table 1 Comparison of baseline information（measurement data）between the two groups of gout patients （±s）

表1 2組痛風(fēng)患者基線資料（計(jì)量資料）比較Table 1 Comparison of baseline information（measurement data）between the two groups of gout patients （±s）

組別管理組對(duì)照組t值P值例數(shù)/例50 50年齡/歲38.78±9.00 40.02±10.41 0.451 0.735病程/年5.49±4.65 4.84±3.08 0.523 0.607 BMI/（kg·m-2）25.69±3.86 26.59±3.75 0.402 0.153

表2 2組痛風(fēng)患者基線資料（計(jì)數(shù)資料）比較Table 2 Comparison of baseline information（enumeration data）between the two groups of gout patients [例（%）]

2.2 2組患者治療前后血尿酸水平比較 表3結(jié)果顯示：治療前，2組患者的血尿酸水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2組患者的血尿酸水平均較治療前降低（P＜0.05），且管理組患者進(jìn)行中醫(yī)慢病管理后，其血尿酸水平明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表3 2組痛風(fēng)患者治療前后血尿酸水平比較Table 3 Comparison of uric blood acid level between the two groups of gout patients before and after treatment [±s，（μmol·L-1）]

表3 2組痛風(fēng)患者治療前后血尿酸水平比較Table 3 Comparison of uric blood acid level between the two groups of gout patients before and after treatment [±s，（μmol·L-1）]

注：①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對(duì)照組治療后比較

組別管理組對(duì)照組t值P值例數(shù)/例50 50治療前575.36±60.27 564.31±41.78 1.567 0.713治療后423.51±55.26①②461.78±80.53①3.256 0.018

2.3 2組患者治療前后血清IL-18、IL-1β水平比較 表4結(jié)果顯示：治療前，2組患者血清IL-18、IL-1β水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2組患者血清IL-18、IL-1β水平均較治療前降低（P＜0.05），且管理組患者進(jìn)行中醫(yī)慢病管理后，其IL-18、IL-1β水平均明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表4 2組痛風(fēng)患者治療前后血清IL-18、IL-1β水平比較Table 4 Comparison of serum IL-18 and IL-1 levels between the two groups of gout patients before and after treatment [±s，（pg·mL-1）]

表4 2組痛風(fēng)患者治療前后血清IL-18、IL-1β水平比較Table 4 Comparison of serum IL-18 and IL-1 levels between the two groups of gout patients before and after treatment [±s，（pg·mL-1）]

注：①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對(duì)照組治療后比較

組別管理組對(duì)照組t值P值例數(shù)/例50 50 IL-18治療前363.26±17.2 370.45±26.7 1.250 0.530治療后161.47±27.39①②164.32±41.38①5.320 0.030 IL-1β治療前125.08±40.32 130.48±21.86 1.520 0.638治療后54.56±21.85①②58.37±18.29①3.065 0.015

2.4 2組患者治療前后血尿酸達(dá)標(biāo)率比較 表5結(jié)果顯示：治療前，管理組和對(duì)照組患者的血尿酸達(dá)標(biāo)率分別為58.00%（29/50）、64.00%（29/50），組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，管理組和對(duì)照組患者的血尿酸達(dá)標(biāo)率分別為88.00%（44/50）、72.00%（36/50），均較治療前提高（P＜0.05），且管理組患者進(jìn)行中醫(yī)慢病管理后，其血尿酸達(dá)標(biāo)率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表5 2組痛風(fēng)患者治療前后血尿酸達(dá)標(biāo)率比較Table 5 Comparison of standard-reaching rate of serum uric acid between the two groups of gout patients before and after treatment [例（%）]

3 討論

痛風(fēng)主要是由于體內(nèi)嘌呤代謝異常，導(dǎo)致血清尿酸濃度增高，尿酸鹽晶體慢性沉積在關(guān)節(jié)囊、滑囊、軟骨、骨質(zhì)等組織，從而引發(fā)炎性反應(yīng)及組織損傷[15]，常因飲食不節(jié)或天氣變化誘發(fā)，發(fā)作時(shí)患者疼痛難忍，關(guān)節(jié)活動(dòng)不利，若治療不及時(shí)，長期痛風(fēng)患者逐步發(fā)展可出現(xiàn)關(guān)節(jié)僵硬畸形、腎功能不全等，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，給患者帶來巨大的痛苦。

“痛風(fēng)”這一病名在金元時(shí)期首先被提出，其屬于“痹證”“熱痹”“痛痹”“歷節(jié)”“白虎歷節(jié)”等范疇。《醫(yī)學(xué)正傳》云：“夫古之所謂痛痹者，即今之痛風(fēng)也。諸方書之謂白虎歷節(jié)風(fēng)，以其走痛于四肢骨節(jié)，如虎咬之狀，而以其命名之耳。”《雜病廣要》說：“痛痹者，疼痛苦楚，世稱痛風(fēng)及白虎飛尸之類是也。”[16-17]近年來，多項(xiàng)研究表明痛風(fēng)發(fā)作、進(jìn)展及緩解與單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)有密不可分的關(guān)系，其中IL-1β是尿酸鹽晶體誘導(dǎo)炎癥發(fā)作的關(guān)鍵因子，尿酸鈉晶體通過誘發(fā)細(xì)胞線粒體損傷，產(chǎn)生活性氧后，進(jìn)一步激活NLRP3炎性體，對(duì)pro-IL-1β剪切，最終轉(zhuǎn)變?yōu)槌墒斓腎L-1β。成熟的IL-1β產(chǎn)生促炎癥因子、趨化因子，引起中性粒細(xì)胞浸潤，促使中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞聚集，進(jìn)而導(dǎo)致炎性細(xì)胞浸潤[18]。IL-18也是參與痛風(fēng)炎癥通路的細(xì)胞因子，由單核巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、Kupffer細(xì)胞及成骨細(xì)胞形成細(xì)胞所分泌，作為一個(gè)重要的調(diào)節(jié)因子，IL-18通過促進(jìn)尿酸鈉鹽結(jié)晶的聚集，從而加速炎癥反應(yīng)，在痛風(fēng)的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮關(guān)鍵作用[19]。

本研究結(jié)果顯示，治療后，管理組的血尿酸達(dá)標(biāo)率（88.00%）明顯優(yōu)于對(duì)照組（72.00%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。表明在痛風(fēng)患者治療中實(shí)施中醫(yī)慢病管理可在一定程度上提高患者用藥依從性，提高患者的血尿酸達(dá)標(biāo)率。

在炎癥因子表達(dá)方面，本研究結(jié)果顯示，治療后管理組患者的血清IL-18、IL-1β水平均明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。表明中醫(yī)慢病管理可以有效阻斷痛風(fēng)患者IL-18、IL-1β的產(chǎn)生，使患者血清IL-18、IL-1β的表達(dá)水平顯著降低，說明中醫(yī)慢病管理可成為預(yù)防或者緩解痛風(fēng)的有效手段。

在血尿酸水平方面，本研究結(jié)果顯示，治療后管理組患者的血尿酸水平較對(duì)照組下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。表明中醫(yī)慢病管理有效降低了患者的血尿酸水平，從而顯著減少痛風(fēng)發(fā)作頻率和關(guān)節(jié)受累。

中醫(yī)慢病管理模式在治療痛風(fēng)時(shí)巧妙運(yùn)用中醫(yī)辨證施治，準(zhǔn)確把握患者的臨床癥狀，靈活加減用藥，結(jié)合中醫(yī)“治未病”思想和中醫(yī)特色傳統(tǒng)保健療法，做到了內(nèi)外兼治[20]。該模式實(shí)行患者自我管理，增強(qiáng)患者對(duì)疾病的了解，使患者積極參與自身疾病管理當(dāng)中，主動(dòng)配合飲食運(yùn)動(dòng)護(hù)理、日常生活方式干預(yù)等措施，極大程度地提高了患者的自我管理意識(shí)[21]。同時(shí)，通過醫(yī)院定期隨訪、建立微信群，真正做到以患者為中心，為患者提供個(gè)性化慢病管理，以及更有針對(duì)性地進(jìn)行治療，不僅有助于提高療效，改善患者生活質(zhì)量，而且對(duì)防止并發(fā)癥的發(fā)生也同樣有著積極的促進(jìn)作用。