生脈散合五苓散加味聯(lián)合托伐普坦治療慢性心力衰竭伴利尿劑抵抗的臨床研究

周立基， 楊帥， 姜廣軍， 魏國(guó)亞， 馮學(xué)功

（1.北京王府中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院ICU，北京 102209；2.北京王府中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院脾胃科，北京 102209；3.北京王府中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院腦病科，北京 102209；4.北京市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院腦病科，北京 100038）

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象及分組 選取2020年1月到2021年8月在北京王府中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院重癥監(jiān)護(hù)室（ICU）接受治療的CHF伴利尿劑抵抗的住院患者，共70例。根據(jù)就診先后順序，采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者隨機(jī)分為對(duì)照組和治療組，每組各35例。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) CHF的診斷參照《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2018》[5]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)；心功能分級(jí)參照1928年美國(guó)紐約心臟病協(xié)會(huì)（NYHA）制定的心功能分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)；利尿劑抵抗診斷標(biāo)準(zhǔn)采用多數(shù)學(xué)者認(rèn)為的每日靜脈呋塞米劑量≥80 mg或相當(dāng)于上述呋塞米的日劑量，但仍不能達(dá)到合適的尿量（0.5～1.0 mL·kg-1·h-1）[6]。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照2002年《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[7]，制定氣虛血瘀、陽(yáng)虛水泛證的診斷標(biāo)準(zhǔn)。（1）氣虛血瘀證：主癥：心悸氣短，胸脅疼痛，頸部青筋暴露，脅下痞塊，下肢浮腫；次癥：面色晦暗，唇甲青紫，尿少腹脹，或伴胸水、腹水。舌脈：舌質(zhì)紫暗或有瘀點(diǎn)、瘀斑，脈澀或結(jié)代。（2）陽(yáng)虛水泛證：主癥：心悸氣喘或不得臥，咯吐泡沫痰，面浮肢腫，畏寒肢冷。次癥：煩躁出汗，顏面灰白，口唇青紫，尿少腹脹，或伴胸水、腹水。舌脈：舌暗淡或暗紅，苔白滑，脈細(xì)促或結(jié)代。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合上述CHF和利尿劑抵抗的西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②符合上述氣虛血瘀、陽(yáng)虛水泛證的辨證標(biāo)準(zhǔn)；③本人及監(jiān)護(hù)人愿意參加本研究并簽署相關(guān)知情同意書的住院患者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①合并有嚴(yán)重的肝功能和（或）腎功能不全的患者；②妊娠期或哺乳期婦女；③過敏體質(zhì)及對(duì)多種藥物過敏的患者；④急性心肌梗死、重度心臟瓣膜病或肥厚型心肌病患者；⑤患有嚴(yán)重的低血壓患者；⑥近3個(gè)月內(nèi)發(fā)生過惡性心律失常事件的患者；⑦患有嚴(yán)重的血液系統(tǒng)疾病、精神性疾病、肺部感染和惡性腫瘤患者；⑧甲狀腺疾病未控制的患者。

1.5 治療方法

1.5.1 常規(guī)治療 2組患者均予以西醫(yī)常規(guī)治療，包括強(qiáng)心、擴(kuò)血管、采用醛固酮受體拮抗劑螺內(nèi)酯以保鉀利尿，以及采用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑/血管緊張素受體拮抗劑（ACEI/ARB）、β受體拮抗劑等抗心衰治療。

“五個(gè)胡人把三四百個(gè)居民殺光，走了。他們走了，又有一批胡人來了。直到深夜，周圍才安靜下來。我想可以下去了，吃點(diǎn)飯，再商議往哪藏。我推了一下旁邊的兒子，兒子沒動(dòng)，身體早僵硬了，我又摸女兒的臉，發(fā)現(xiàn)她竟被媽媽捂死了，而她媽媽，不知什么時(shí)候也被凍死了。

1.5.2 對(duì)照組 在常規(guī)治療基礎(chǔ)上予以托伐普坦片治療。用法：托伐普坦片（浙江大冢制藥有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H2011015；規(guī)格：15 mg/片），口服，每次7.5 mg，每天1次。連續(xù)服用14 d。

1.5.3 治療組 在對(duì)照組的基礎(chǔ)上予以中藥湯劑生脈散合五苓散加味治療。方藥組成：炙黃芪20 g、麥冬15 g、太子參15 g、醋五味子15 g、葶藶子15 g、麩炒白術(shù)15 g、澤瀉15 g、茯苓30 g、車前子30 g、澤蘭15 g、益母草20 g、白茅根30 g、防己20 g、豬苓15 g、桂枝6 g。上述中藥均由北京王府中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院藥劑科統(tǒng)一代煎，每日1劑，每劑中藥煎取100 mL，分裝為2袋，分早、晚2次溫服，每次各服用1袋。連續(xù)服用14 d。

1.6 觀察指標(biāo)（1）分別于治療前后記錄2組患者的空腹體質(zhì)量、24 h尿量的變化情況；（2）分別于治療前后復(fù)查心臟彩超，比較2組患者的左室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）、左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）等心功能指標(biāo)的變化情況；（3）分別于治療前后抽取患者空腹靜脈血，觀察2組患者的氨基末端pro腦鈉肽（NTpro-BNP）、肝功能、腎功能、電解質(zhì)等的變化情況。

1.7 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 參照2002年《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[7]中的NYHA心功能療效判定標(biāo)準(zhǔn)。顯效：心力衰竭基本控制或心功能提高2級(jí)以上；有效：心功能提高1級(jí)，但不及2級(jí)；無效：心功能提高不足1級(jí)；惡化：心功能惡化1級(jí)或1級(jí)以上。總有效率=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總病例數(shù)×100%。

1.8 統(tǒng)計(jì)方法 采用SPSS25.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）描述，滿足正態(tài)分布和方差齊性條件者采用方差分析，不符合正態(tài)分布者采用非參數(shù)檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率或構(gòu)成比描述，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者基線資料比較 表1和表2結(jié)果顯示：2組患者的性別、年齡、體質(zhì)量、基礎(chǔ)疾病分布情況等基線資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），表明2組患者的基線特征基本一致，具有可比性。

表1 2組慢性心力衰竭（CHF）伴利尿劑抵抗患者的年齡、性別、體質(zhì)量比較Table 1 Comparison of age，gender and body mass between the two groups of patients with chronic heart failure accompanied by diuretic resistance （±s）

表1 2組慢性心力衰竭（CHF）伴利尿劑抵抗患者的年齡、性別、體質(zhì)量比較Table 1 Comparison of age，gender and body mass between the two groups of patients with chronic heart failure accompanied by diuretic resistance （±s）

組別對(duì)照組治療組例數(shù)/例35 35年齡/歲63.84±7.87 63.50±9.45體質(zhì)量/kg 75.86±5.91 77.43±7.14性別/[例（%）]男性15（42.86）19（54.29）女性20（57.14）16（45.71）

表2 2組慢性心力衰竭（CHF）伴利尿劑抵抗患者的基礎(chǔ)疾病分布情況比較Table 2 Comparison of the underlying diseases between the two groups of patients with chronic heart failure accompanied by diuretic resistance [例（%）]

2.2 2組患者治療前后體質(zhì)量、24 h尿量、LVEDD、LVEF、NTpro-BNP比較 表3結(jié)果顯示：治療前，2組患者的體質(zhì)量、24 h尿量、LVEDD、LVEF、NTpro-BNP比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2組患者的體質(zhì)量、NTpro-BNP均較治療前下降，24 h尿量均較治療前增多，LVEDD均較治療前有所縮小，LVEF值均較治療前有所升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），且治療組對(duì)上述各項(xiàng)指標(biāo)的改善作用均明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表3 2組慢性心力衰竭（CHF）伴利尿劑抵抗患者治療前后體質(zhì)量、24 h尿量、LVEDD、LVEF、NTpro-BNP比較Table 3 Comparison of body mass，24-hour urine volume，LVEDD，LVEF and NTpro-BNP between the two groups of patients with chronic heart failure accompanied by diuretic resistance before and after treatment （±s）

表3 2組慢性心力衰竭（CHF）伴利尿劑抵抗患者治療前后體質(zhì)量、24 h尿量、LVEDD、LVEF、NTpro-BNP比較Table 3 Comparison of body mass，24-hour urine volume，LVEDD，LVEF and NTpro-BNP between the two groups of patients with chronic heart failure accompanied by diuretic resistance before and after treatment （±s）

注：①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對(duì)照組治療后比較

時(shí)間治療前治療后組別對(duì)照組治療組對(duì)照組治療組體質(zhì)量/kg 75.86±5.91 77.43±7.14 69.31±6.18①66.96±7.37①②24 h尿量/mL 500.31±168.22 499.43±177.08 1 594.29±228.73①1 697.14±179.03①②LVEDD/mm 54.66±3.75 58.11±4.42 52.63±3.80①53.31±4.31①②LVEF/%44.77±5.23 45.80±4.99 46.66±4.90①49.31±4.92①②NTpro-BNP/（ng·mL-1）4 330.00±617.45 4 345.14±625.69 2 786.86±912.34①2 464.00±890.29①②

2.3 2組患者NYHA心功能療效比較 表4結(jié)果顯示：治療14 d后，2組患者的NYHA心功能分級(jí)均較治療前有所改善，治療組的總有效率為82.86%（29/35），對(duì)照組為54.29%（19/35），組間比較，治療組的NYHA心功能療效明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表4 2組慢性心力衰竭（CHF）伴利尿劑抵抗患者NYHA心功能療效比較Table 4 Comparison of NYHA cardiac functional efficacy between the two groups of patients with chronic heart failure accompanied by diuretic resistance[例（%）]

2.4 安全性分析 治療過程中，2組患者均未出現(xiàn)腹痛、腹瀉、惡心、嘔吐等不良反應(yīng)，且2組患者治療前后的電解質(zhì)、肝功能[谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）]、腎功能[尿素氮（BUN）、肌酐（Cr）]指標(biāo)均無明顯異常，組間比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)果見表5。

表5 2組慢性心力衰竭（CHF）伴利尿劑抵抗患者治療前后各項(xiàng)安全性指標(biāo)比較Table 5 Comparison of safety indicators between the two groups of patients with chronic heart failure accompanied by diuretic resistance before and after treatment （±s）

表5 2組慢性心力衰竭（CHF）伴利尿劑抵抗患者治療前后各項(xiàng)安全性指標(biāo)比較Table 5 Comparison of safety indicators between the two groups of patients with chronic heart failure accompanied by diuretic resistance before and after treatment （±s）

時(shí)間治療前治療后組別對(duì)照組治療組對(duì)照組治療組鉀/（mmol·L-1）3.96±0.46 4.05±0.49 4.12±0.49 4.13±0.48鈉/（mmol·L-1）137.60±4.23 137.89±4.19 138.89±3.25 139.80±2.94 ALT/（U·L-1）35.40±8.09 37.69±6.89 35.17±7.78 37.54±7.35 AST/（U·L-1）31.97±3.36 31.89±2.80 31.83±3.19 31.80±2.51 BUN/（mg·dL-1）17.31±4.52 17.29±4.12 17.23±4.37 17.11±3.65 Cr/（μmol·L-1）65.97±8.48 77.29±12.71 67.06±6.31 75.37±9.38

3 討論

臨床中，利尿劑是治療心力衰竭的基礎(chǔ)藥物，用于急性期治療和長(zhǎng)期穩(wěn)定治療。對(duì)于慢性心力衰竭（CHF）患者來說，利尿劑的應(yīng)用是長(zhǎng)期的甚至是終身的，因此也有可能出現(xiàn)耐藥的現(xiàn)象，即出現(xiàn)利尿劑抵抗，從而導(dǎo)致心力衰竭控制不佳，水鈉潴留，病情惡化。據(jù)一些早期的報(bào)告估計(jì)，心力衰竭患者中利尿劑抵抗的患病率為20%～30%[8]。利尿劑抵抗的發(fā)生可能與腎功能損害、利尿劑吸收差、藥物之間的相互作用、利尿劑長(zhǎng)期服用和鈉攝入量高等因素相關(guān)[9]。雖然醫(yī)學(xué)在不斷的進(jìn)步發(fā)展，各種新型利尿藥在不斷涌現(xiàn)，但是到目前為止，尚缺乏有效且安全性較高的更好地治療利尿劑抵抗的策略[10]。托伐普坦是近年來新出現(xiàn)的新型利尿劑，其利尿作用優(yōu)于諸如袢利尿劑、噻嗪類利尿劑等普通利尿劑，但是其仍可能出現(xiàn)耐藥、高血糖、肝損傷等不良反應(yīng)。因此，CHF合并利尿劑抵抗的治療這一難題仍需繼續(xù)攻克。

中醫(yī)認(rèn)為，CHF可歸屬于“喘證”“怔忡”“心悸”“心痹”“水腫”等范疇。其病因主要是由于六淫外邪入侵人體、飲食不節(jié)、七情所傷、先天稟賦不足、年老體衰等因素影響，日久及心，導(dǎo)致心氣衰弱，氣虛則不能行血，血液運(yùn)行不利則為水，終致瘀水互結(jié)，損及心之陰、陽(yáng)，氣血衰敗而發(fā)展為心衰。心氣虛是發(fā)病基礎(chǔ)，氣虛血瘀是基本病機(jī)，貫穿于心衰始終，陰陽(yáng)失調(diào)是病理演變基礎(chǔ)，痰飲水停則是其最終病理產(chǎn)物[11]。因此，CHF的中醫(yī)基本治則主要是益氣、溫陽(yáng)、滋陰、活血、化痰、利水等。

本研究中所用中藥方劑是在中醫(yī)臨床常用方劑生脈散及五苓散的基礎(chǔ)上加重益氣、利水滲濕功效的藥物組方而成。方中以炙黃芪、太子參為君藥，以補(bǔ)益心肺之氣，養(yǎng)陰生津。澤瀉、車前子、澤蘭、豬苓、防己、白茅根、葶藶子以利水滲濕，共為臣藥。炒白術(shù)、茯苓健脾利水，既可以健脾制水，又能夠使津液輸布全身；麥冬、五味子滋陰生津，以防利水滲濕作用太過，從而傷及機(jī)體陰液；益母草活血化瘀，利尿消腫，使血行通暢以助利水；《素問·靈蘭秘典論》有云：“膀胱者，州都之官，津液藏焉，氣化則能出矣。”膀胱之氣化依賴于陽(yáng)氣的蒸騰作用，因此佐以桂枝溫陽(yáng)化氣以助利水，且可辛溫發(fā)散以祛表邪，表里同治；上述6味藥共為佐使藥。諸藥合用，共奏益氣生津斂陰、溫陽(yáng)化氣利水之功效，從心衰本質(zhì)為虛證的病機(jī)著手治療。

現(xiàn)代藥理研究表明，五苓散加減治療CHF的作用可能與其對(duì)尿液和血壓的調(diào)節(jié)作用有關(guān)，其作用機(jī)制可能是由于該方抑制了Na+-K+-ATP酶的活性及方中茯苓的主要藥理成分茯苓素的“醛固酮拮抗劑”效應(yīng)有密切關(guān)系[12]。

本研究研究結(jié)果顯示：治療14 d后，2組患者的NYHA心功能分級(jí)均較治療前有所改善，治療組的總有效率為82.86%（29/35），對(duì)照組為54.29%（19/35），組間比較，治療組的NYHA心功能療效明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；且治療組在改善體質(zhì)量和24 h尿量方面均優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。表明生脈散合五苓散加味聯(lián)合托伐普坦片治療CHF合并利尿劑抵抗患者，可以更明顯地增加排尿量，降低體質(zhì)量，從而減輕患者的心臟負(fù)荷，改善患者的心功能。

NTpro-BNP是臨床上診斷心衰的敏感性指標(biāo)，而LVEDD和LVEF是心臟彩超中評(píng)估心臟結(jié)構(gòu)和射血功能的重要指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示，治療組治療后NTpro-BNP水平的下降幅度，以及LVEDD的縮小程度和LVEF的升高幅度均較對(duì)照組更大，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），表明生脈散合五苓散加味聯(lián)合托伐普坦片治療能明顯改善CHF合并利尿劑抵抗患者的心功能。同時(shí)，本研究結(jié)果還顯示：2組患者治療前后的各項(xiàng)安全性指標(biāo)均未見明顯變化，說明其安全性良好。

綜上所述，生脈散合五苓散加味聯(lián)合托伐普坦治療CHF合并利尿劑抵抗患者的療效確切，能夠更好地改善患者的心功能，值得臨床進(jìn)一步推廣應(yīng)用。