化瘀止血方對初次人工全膝關節置換術隱性失血與術后膝關節功能恢復的影響

姜耘宙， 錢毓萍， 譚帥， 陳馬蘭

（浙江中醫藥大學附屬金華中醫院，浙江金華 321016）

隨著全球人口老齡化的發展，骨性關節炎已發展為第四大慢性致殘性疾病[1]，膝骨性關節炎（knee osteoarthritis，KOA）不僅可導致膝關節畸形、疼痛和活動障礙，還可增加心血管意外的發生率和全因死亡率[2]。而人工全膝關節置換（total knee arthroplasty，TKA）是終末期KOA成熟且有效的治療方法[3]，但手術費用高昂且術后并發癥多，其中包括術后隱性失血。隱性失血最早由Pattison E等[4]發現，在部分TKA術后患者中存在著與圍術期出血量不一致的嚴重貧血，推測術后存在隱藏的血量丟失，而隱性出血會延緩患者術后膝關節功能恢復、增加術后并發癥發生風險等。目前，針對TKA術后隱性出血，主要的防治方法包括圍術期靜脈滴注氨甲環酸（能有效減少圍術期的隱性失血）以及自體和異體血回輸，可較好地防治TKA術后隱性出血，進而有利于機體功能恢復和創傷組織修復等[5]，然而氨甲環酸會引起消化道副作用以及引起血栓，而輸血會引起輸血不良反應，降低機體免疫力等[6]。中醫藥在治療血證（出血及血虛）方面已積累了豐富的經驗，具有增加血液黏稠度、促進血液凝固、抑制纖維蛋白溶解過程和促進血小板聚集，改善凝血-抗凝血/纖溶-抗纖溶動態平衡作用[7]，然而對于中藥治療TKA術后隱性失血的具體臨床療效及分子機制等尚未明確。本研究中選用的化瘀止血方具有化瘀生新、益氣止血的功效，是我院治療出血證的常用方。本研究探討了化瘀止血方治療初次TKA術后隱性失血患者的療效及對術后膝關節功能康復的作用。現將研究結果報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象及分組 選取2018年6月至2019年12月浙江中醫藥大學附屬金華中醫院骨傷科收治的因中晚期KOA擬行單側TKA治療的患者，共98例。根據就診先后順序，采用隨機數字表法將入選患者隨機分為中藥聯合組和對照組，每組各49例。本研究符合醫學倫理學要求并通過浙江中醫藥大學附屬金華中醫院醫學倫理委員會的審核批準，而且所有患者均符合TKA手術指征并簽署了相關知情同意書。

1.2 病例選擇標準

1.2.1 納入標準 ①符合《骨關節炎診治指南（2019年版）》[3]中原發性KOA的診斷標準；②符合膝骨性關節炎Kellgren-Lawrence（K-L）分期標準[8]的Ⅲ、Ⅳ期；③年齡50～75歲，性別不限；④近期未服用阿司匹林等影響凝血功能的藥物；⑤符合TKA手術指征，術后愿意服用中藥，并簽署了相關知情同意書的患者。

1.2.2 排除標準 ①拒絕服用中藥或不愿接受臨床隨訪的患者；②年齡＞75歲的患者；③屬于繼發性KOA，或K-L分期為Ⅰ、Ⅱ期，或合并有凝血功能障礙相關疾病的患者；④具有嚴重心腦血管疾病、貧血、糖尿病、慢性腎臟病或免疫缺陷病等嚴重基礎疾患，經評估不宜接受TKA和中藥治療的患者。

1.3 治療方法

1.3.1 手術方法 2組患者手術均由同一團隊醫生完成。采取TKA標準仰臥位，應用正中切口，髕旁入路進入膝關節，切除髕下脂肪墊和殘留半月板；安裝脛骨抱踝器，根據脛骨磨損的情況，以內側為參照，確定截骨厚度；采取測量截骨法，安放股骨髁間截骨器進行截骨；安裝假體試模，測試屈曲和伸直間隙的穩定和松緊度，選擇大小適合的關節假體植入；注射氨甲環酸，不放置引流管，沖洗縫合。

1.3.2 對照組 給予圍術期常規使用氨甲環酸和術后常規西藥治療。①圍術期常規使用氨甲環酸：術前半小時靜脈滴注氨甲環酸注射液（上海信誼金朱藥業有限公司生產，批準文號：國藥準字H31021856）20～60 mg/kg，術中關閉切口前給予氨甲環酸≥2 g局部應用。②術后均給予利伐沙班片（拜瑞妥，由Bayer Pharma AG生產，批準文號：國藥準字H20140132）口服治療（每次10 mg，每天1次，連服14 d）以預防靜脈血栓形成，并給予常規劑量的非甾體抗炎藥以消炎止痛。療程為14 d，并給予3個月以上的隨訪。

1.3.3 中藥聯合組 在對照組的基礎上，于術后第1天開始給予口服化瘀止血方治療。方藥組成：丹參30 g、赤芍15 g、茜草15 g、三七6 g、白芍9 g、當歸10 g、川芎9 g、黃芪30 g。化瘀止血方均由浙江中醫藥大學附屬金華中醫院統一提供及代煎。每日1劑，常規煎取150 mL，分2次于早晚飯后溫服。療程為14 d，并給予3個月以上的隨訪。

1.4 觀察指標 ①觀察2組患者術后第1天、第1周、第2周的血紅蛋白水平和紅細胞計數。②觀察2組患者術后第1周血虛癥狀積分和凝血功能指標（凝血酶原時間、部分凝血活酶時間、D-二聚體水平），其中血虛癥狀積分根據《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[9]評定，即根據面色、頭暈眼花、失眠、手足麻木等癥狀的嚴重程度，分為無、輕度、中度、重度4級，分別計為0、1、2、3分。評分越高表示血虛癥狀越嚴重。③觀察2組患者術前及術后1個月、3個月的美國特種外科醫院（Hospital for Special Surgery，HSS）膝 關 節 評分[10]。④觀察2組患者的下肢靜脈血栓、術口愈合不良、術后假體周圍感染等術后并發癥的發生情況。統計分析上述指標，評估化瘀止血方治療初次TKA術后患者隱性失血的療效以及對術后膝關節功能的影響，并探討其可能的作用機制。

1.5 統計方法 應用SPSS21.0統計軟件進行數據的統計學分析。血紅蛋白水平、紅細胞計數、血虛癥狀積分、凝血功能指標及HSS評分等計量資料（均符合正態分布）用均數±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；術后并發癥等計數（分類）資料用率或構成比表示，組間比較采用卡方檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組患者基線資料比較 中藥聯合組49例患者中，男19例，女30例；年齡60～75歲，平均（67.40±4.54）歲。對照組49例患者中，男21例，女28例；年齡56～75歲，平均（66.50±3.89）歲。2組患者的性別、年齡及術前血紅蛋白水平、紅細胞計數、凝血功能（凝血酶原時間、部分凝血活酶時間）等基線資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），結果見表1。

表1 2組膝骨性關節炎（KOA）患者人工全膝關節置換（TKA）術前一般資料比較Table 1 Comparison of general information of patients with knee osteoarthritis（KOA）between the two groups before total knee arthroplasty（TKA） （±s）

表1 2組膝骨性關節炎（KOA）患者人工全膝關節置換（TKA）術前一般資料比較Table 1 Comparison of general information of patients with knee osteoarthritis（KOA）between the two groups before total knee arthroplasty（TKA） （±s）

組別對照組中藥聯合組t/χ2值P值例數/例49 49性別（男/女）/例21/28 19/30 0.169 0.681年齡/歲66.50±3.89 67.40±4.54-1.076 0.585血紅蛋白/（g·L-1）125.90±3.75 126.40±4.36-0.620 0.536紅細胞計數/（×1012·L-1）4.20±0.12 4.22±0.13-2.408 0.381凝血酶原時間/s 12.10±0.18 12.20±0.19-1.058 0.293部分凝血活酶時間/s 29.60±0.29 29.70±0.27-0.194 0.847

2.2 隨訪情況 研究過程中，有3例患者失訪，最后共有95例患者完成隨訪，其中對照組為48例，中藥聯合組為47例，平均隨訪時間為（1.50±0.23）年。

2.3 2組患者術后不同時間點血紅蛋白、紅細胞計數比較 表2結果顯示：術后第1天，2組患者的平均血紅蛋白和紅細胞計數均明顯低于術前（P＜0.05），組間比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。在術后1周，對照組的平均血紅蛋白和平均紅細胞計數均明顯低于中藥聯合組，差異均有統計學意義（P＜0.05或P＜0.01）；而在術后2周，2組患者的平均血紅蛋白、紅細胞計數比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），均基本恢復至術前水平（P＞0.05）。

表2 2組膝骨性關節炎（KOA）患者人工全膝關節置換（TKA）術后不同時間點血紅蛋白、紅細胞計數比較Table 2 Comparison of hemoglobin level and red blood cell count of patients with knee osteoarthritis（KOA）between two groups at different time points after total knee arthroplasty（TKA） （±s）

表2 2組膝骨性關節炎（KOA）患者人工全膝關節置換（TKA）術后不同時間點血紅蛋白、紅細胞計數比較Table 2 Comparison of hemoglobin level and red blood cell count of patients with knee osteoarthritis（KOA）between two groups at different time points after total knee arthroplasty（TKA） （±s）

注：①P＜0.05，與術前比較；②P＜0.05，術后第1天比較；③P＜0.05，④P＜0.01，與對照組相同時間點比較

組別對照組中藥聯合組t值P值例數/例48 47血紅蛋白/（g·L-1）術后第1天106.20±5.36①105.30±5.69①0.747 0.457術后1周100.20±5.21①103.00±5.36①③-2.575 0.012術后2周121.10±5.44②119.60±3.59②1.548 0.124紅細胞計數/（×1012·L-1）術后第1天3.79±0.19①3.83±0.23①-1.079 0.283術后1周3.33±0.21①3.67±0.22①④-8.178 0.000術后2周4.08±0.18②4.13±0.19②-1.490 0.140

2.4 2組患者術后第1周血虛癥狀積分和凝血功能比較 表3結果顯示：在血虛癥狀方面，術后1周，中藥聯合組的平均血虛癥狀積分為（1.39±0.35）分，較對照組的（2.24±0.36）分明顯降低，差異有統計學意義（P＜0.01）。在凝血功能方面，術后1周，中藥聯合組的平均凝血酶原時間為（12.3±0.76）s，較對照組的（11.3±0.49）s明顯延長，平均D-二聚體含量為（4.08±0.108）mg/L，較對照組的（4.25±0.11）mg/L明顯降低，差異均有統計學意義（P＜0.01）；但2組術后1周的部分凝血活酶時間比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。

表3 2組膝骨性關節炎（KOA）患者人工全膝關節置換（TKA）術后第1周血虛癥狀積分和凝血功能比較Table 3 Comparison of blood deficiency symptom scores and coagulation function indicators of patients with knee osteoarthritis（KOA）between two groups on the first week after total knee arthroplasty（TKA） （±s）

表3 2組膝骨性關節炎（KOA）患者人工全膝關節置換（TKA）術后第1周血虛癥狀積分和凝血功能比較Table 3 Comparison of blood deficiency symptom scores and coagulation function indicators of patients with knee osteoarthritis（KOA）between two groups on the first week after total knee arthroplasty（TKA） （±s）

注：P＜0.01，與對照組比較

組別對照組中藥聯合組t值P值例數/例48 47血虛癥狀積分/分2.24±0.36 1.39±0.35①11.488 0.000凝血酶原時間/s 11.30±0.49 12.30±0.76①-7.802 0.002部分凝血活酶時間/s 28.40±1.01 28.60±0.83-1.169 0.245 D-二聚體/（mg·L-1）4.25±0.11 4.08±0.11①5.899 0.001

2.5 2組患者不同時間點膝關節HSS評分比較表4結果顯示：術前，2組患者的膝關節HSS評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。術后1個月和3個月，2組患者的膝關節HSS評分均明顯高于術前，術后3個月，2組患者的膝關節HSS評分又均明顯高于術后1個月，差異均有統計學意義（P＜0.05）；組間比較，中藥聯合組在術后1個月和3個月的膝關節HSS評分均明顯高于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.01）。

表4 2組膝骨性關節炎（KOA）患者人工全膝關節置換（TKA）前后不同時間點膝關節HSS評分比較Table 4 Comparison of knee HSS scores of patients with knee osteoarthritis（KOA）between two groups at differenttime points before and after total knee arthroplasty（TKA） （±s，分）

表4 2組膝骨性關節炎（KOA）患者人工全膝關節置換（TKA）前后不同時間點膝關節HSS評分比較Table 4 Comparison of knee HSS scores of patients with knee osteoarthritis（KOA）between two groups at differenttime points before and after total knee arthroplasty（TKA） （±s，分）

注：①P＜0.05，與術前比較；②P＜0.05，與術后1個月比較；③P＜0.01，與對照組相同時間點比較

組別對照組中藥聯合組t值P值例數/例48 47術前50.40±3.65 49.90±2.81 0.718 0.475術后1個月80.20±2.04①84.20±3.64①③-6.634 0.000術后3個月88.40±1.95①②90.70±1.85①②③-5.844 0.002

2.6 2組患者術后并發癥發生率比較 表5結果顯示：對照組出現3例下肢靜脈血栓、3例術口愈合不良、1例術后關節感染，并發癥發生率為14.58%（7/48）；中藥聯合組僅發生1例下肢靜脈血栓，未出現術口愈合不良和術后關節感染病例，并發癥發生率為2.13%（1/47）。組間比較，中藥聯合組的術后并發癥發生率明顯低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。

表5 2組膝骨性關節炎（KOA）患者人工全膝關節置換（TKA）術后并發癥發生率比較Table 5 Comparison of the incidence of complications of patients with knee osteoarthritis（KOA）between the two groups after total knee arthroplasty（TKA） [例（%）]

3 討論

據最新數據顯示，我國膝骨性關節炎（KOA）患病率高達8.1%，全國約有1.2億人受KOA疼痛的困擾[2]。目前，隨著外科技術以及假體材料的飛速發展，人工全膝關節置換術（TKA）治療中晚期KOA患者取得了良好的療效，能明顯改善或消除關節疼痛，提高活動能力和生活質量[11]。然而，TKA術后常伴有隱性失血，影響機體功能的康復以及增加術后并發癥發生的風險[12]。已有研究[13]發現，在TKA術中止血不徹底會導致術后隱性失血增加，其引起的缺血-再灌注損傷可加重患肢的疼痛、腫脹，因此TKA圍術期序貫應用氨甲環酸，可有效降低術后隱性出血量，減少輸血率，且不增加術后深靜脈血栓（DVT）和肺栓塞（PE）的發生率。近年來，化瘀止血方已廣泛應用于治療崩漏、消化道出血、尿血、小兒過敏性紫癜以及人工全髖關節置換術后隱性失血等[14-17]，具有祛瘀生新、益氣止血等功效。因此，本研究系統地進行前瞻性臨床試驗，以探討化瘀止血方能否減少TKA術后隱性失血及促進術后膝關節功能的康復，并進一步評估其臨床應用安全性以及潛在作用機制。本研究發現，中藥聯合組能顯著減少TKA術后隱性失血量，改善患者的凝血指標，促進膝關節功能恢復，并能降低術后并發癥發生風險，表明化瘀止血方能有效降低隱性失血量，促進膝關節功能康復，降低術后并發癥發生風險，從而進一步提高手術安全性和臨床療效。

隱性失血是指術后發生的血紅蛋白和紅細胞計數顯著降低，但其降低程度與顯性失血量并不相符的臨床表現。對于TKA而言，術中需要充分剝離骨周圍軟組織、大量截骨與切除滑膜等，對骨和軟組織損傷較大，因此隱性失血量可達總失血量的30%～60%，其機制可能與血液滲入關節腔及組織間隙[18]（血液突破毛細血管滲入到組織間隙，難以觀察到明顯的出血，但能觀察到周圍組織腫脹等）以及溶血反應[19]（主要由術中機體應激產生大量氧自由基，引起紅細胞膜脂質過氧化反應，細胞腫脹破裂而發生溶血）有關。而機體中凝血-抗凝系統穩態是機體維持體內正常血液流變學特性和防止過多血液丟失的關鍵，其發揮作用主要依賴于血漿凝血因子、一定質和量的血小板以及血管壁完整的結構和功能等。而本研究中，化瘀止血方能有效升高術后1周血紅蛋白量及紅細胞計數，糾正術后隱性失血，并能有效改善機體術后凝血功能中凝血酶原時間以及D-二聚體的恢復，因此推測化瘀止血方可能參與調節術后機體凝血-抗凝血系統與纖溶-抗纖溶系統的重新平衡，從而起到減少術后隱性失血量的臨床效果。此外，化瘀止血方能顯著改善患者術后膝關節HSS評分，促進膝關節功能的恢復，考慮其原因可能在于化瘀止血方能有效糾正術后隱性失血，增強機體自身免疫力，以及有助于早期的康復鍛煉，從而促進膝關節功能的恢復。另外，化瘀止血方能明顯降低TKA術后并發癥發生風險，推測可能與其具有活血化瘀功能，可有效改善血液流變學特性等相關。因此，本研究為臨床治療隱性失血提供了新的思路：化瘀止血方聯合氨甲環酸能有效減少初次TKA術后隱性失血，促進機體凝血功能的恢復，并提高其手術安全性，降低術后并發癥發生風險以及促進術后膝關節功能康復，其機制可能是通過調節機體凝血-抗凝血系統與纖溶-抗纖溶系統動態平衡以及改善機體血液流變學特性等，從而達到提高臨床療效的作用。

然而，本研究也存在一定的局限性，包括入選病例數量較少，且存在失訪病例，對結果可能造成一定的偏倚；另外，采用的觀察指標具有一定的主觀性和片面性，未能全面地反映機體凝血功能及血液流變學的變化情況。此外，本研究僅局限于臨床試驗，尚未開展實驗研究，未能深入挖掘其具體的分子作用機制以及化瘀止血方的相關活性成分。因此，未來仍需進一步完善臨床試驗設計，并開展相關實驗研究，以挖掘其具體作用機制，進一步闡明化瘀止血方治療初次TKA術后隱性失血的療效和作用機制。

綜上所述，化瘀止血方聯合氨甲環酸能有效減少初次TKA術后隱性失血量以及促進膝關節功能恢復，其機制可能與調節機體凝血-抗凝血系統與纖溶-抗纖溶系統的動態平衡有關。