加味桂枝茯苓丸對子宮肌瘤氣滯血瘀型患者VEGF、IL-6、D-D及性激素水平的影響

張妮， 周娟， 趙鳳容

（重慶市江北區中醫院，重慶 400020）

子宮肌瘤（uterine fibroids，UF）是一種好發于育齡期婦女的常見的良性腫瘤，以月經量增多、腹痛、貧血等為主要表現，大部分患者預后較好，由于受到肌瘤大小、部位和數量等差異的影響，臨床癥狀個體差異較大，如黏膜下肌瘤，常導致經期延長而引起貧血，而當肌瘤過大壓迫膀胱時，可引發尿潴留、尿頻等[1]。據統計，子宮肌瘤發病率為20%～30%，且其發病率呈逐年升高趨勢，而絕經后肌瘤可逐漸萎縮，甚至部分患者可消退[2]。本病病因尚不明確，由于子宮肌瘤屬于激素依賴性腫瘤，若出現雌激素、孕激素等性激素分泌異常，則可導致本病的發生率提高[3]。研究[4]表明，子宮肌瘤與炎性因子水平的失衡關系密切，調控白細胞介素6（IL-6）水平已成為本病治療的新靶點。而外科治療手段包括子宮切除、介入栓塞、肌瘤剔除等，雖見效快，但存在創傷較大、易復發等不足，因此以米非司酮片為代表的內科保守干預仍是臨床治療的主要方案[5]。中醫認為，瘀血阻滯是本病發生的重要機制，臨床上常表現為氣滯血瘀型[6]，而桂枝茯苓丸是中醫治療氣滯血瘀型癥瘕的代表方，但該方散結止痛之力不足，筆者對此進行加減組成加味桂枝茯苓丸，用其治療子宮肌瘤效果顯著。基于此，本研究采用隨機對照方法，以評價加味桂枝茯苓丸治療子宮肌瘤氣滯血瘀型患者的臨床療效，并對其作用機制進行探討。現將研究結果報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象及分組 選取2019年2月至2021年8月在重慶市江北區中醫院接受治療且明確診斷為子宮肌瘤氣滯血瘀型的患者，共112例。采用隨機數字表法將患者隨機分為對照組和觀察組，每組各56例。本研究符合醫學倫理學要求并通過重慶市江北區中醫院倫理委員會的審核批準，批準號為20181103。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準 參照《2022 NCCN子宮腫瘤臨床實踐指南（第1版）》[7]中子宮肌瘤的診斷標準：①患者痛經，下腹刺痛，經量增多，下腹墜脹感，經期延長；②腹部觸診可觸及包塊；③子宮附件超聲檢查提示肌瘤。

1.2.2 中醫辨證標準 參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[8]，中醫證型為氣滯血瘀型。主要癥狀：小腹刺痛，經量增多；次要癥狀：經色紫暗，夾瘀塊；舌脈象：舌質紫暗，脈澀。

1.3 納入標準 ①符合上述子宮肌瘤診斷標準；②中醫證型為氣滯血瘀型；③為初次接受治療；④4周內未接受其他臨床研究；⑤自愿參加本研究并簽署知情同意書的患者。

1.4 排除標準 ①合并有多囊卵巢綜合癥、子宮腺肌癥、生殖系統感染等疾病的患者；②對受試藥物過敏的患者；③存在肝腎功能異常的患者；④妊娠期婦女；⑤近3個月內曾服用激素類藥物的患者；⑥依從性差，未按規定進行治療，或自行加用其他治療措施，從而影響療效判定的患者。

1.5 治療方法

1.5.1 對照組 給予米非司酮片口服治療。用法：米非司酮片（上海華聯制藥有限公司生產，批準文號：國藥準字H10950202；批號：20181003、20190602、20210405），口服，于月經周期第1天開始，每天1次，每次25 mg，每晚睡前服用。連續治療12周。

1.5.2 觀察組 在對照組的基礎上聯合加味桂枝茯苓丸口服治療。方藥組成：桂枝10 g，茯苓15 g，赤芍15 g，桃仁15 g，牡丹皮15 g，山慈菇15 g，橘核15 g，莪術15 g，三棱15 g，雞血藤15 g，益母草10 g，生甘草3 g。出血明顯加地榆15 g；腹部刺痛明顯加紅花10 g。上述中藥均由我院中藥房統一提供。每日1劑，常規煎取200 mL，分2次服用。連續治療12周。

1.6 觀察指標（1）觀察2組患者治療前后血清白細胞介素6（IL-6）、D-二聚體（D-D）、血管內皮生長因子（VEGF）水平的變化情況，采用酶聯免疫分析（ELISA）法測定，所需試劑盒由南京建成生物科技有限公司提供。（2）觀察2組患者治療前后血清卵泡生成激素（FSH）、黃體生成激素（LH）、雌二醇（E2）水平的變化情況，于月經周期第5～7天時檢測，采用ELISA法測定，所需試劑盒由南京建成生物科技有限公司提供。（3）比較2組患者治療前后肌瘤數量、肌瘤體積、子宮體積的變化情況，于月經干凈3～5 d后采用彩色超聲診斷儀（飛利浦，HD5G型）進行檢查。（4）比較2組患者治療前后中醫證候總積分[8]、COX痛經癥狀量表（CMSS）評分[7]的變化情況。中醫證候積分：①下腹刺痛。2分：下腹輕度刺痛，且偶有發作；4分：存在下腹明顯刺痛；6分：下腹持續且明顯的刺痛。②經量增多。2分：經量增多不足1/3；4分：經量增多1/3～2/3，存在貧血；6分：經量增多大于2/3。③經色紫暗：根據紫暗程度分為0、1、2、3分。CMSS評分：采用5級評分法，包括疼痛持續時間和程度，共18個條目，得分越高表示痛經越嚴重。

1.7 臨床療效判定標準 參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[8]。治愈：月經正常，下腹刺痛、經量增多等癥狀體征消失，彩超恢復正常；顯效：月經周期及經量正常，下腹刺痛顯著改善，肌瘤縮小幅度≥1/2；有效：月經周期及經量改善，下腹刺痛改善，肌瘤縮小幅度＜1/3；無效：癥狀體征及瘤體無明顯變化。總有效率=（治愈例數+顯效例數+有效例數）/總病例數×100%。

1.8 統計方法 應用SPSS22.0統計軟件進行數據的統計分析。計量資料（均符合正態分布和方差齊性要求）用均數±標準差（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，組內治療前后比較采用配對樣本t檢驗。計數資料用率或構成比表示，組間比較采用χ2檢驗。均采用雙側檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組患者基線資料比較 對照組56例患者的年齡為24～41歲，平均（32.27±4.92）歲；體質量為52～69 kg，平均（60.28±5.83）kg；病程為4～45個月，平均（10.26±2.85）個月；肌瘤數量：單發19例，2個以上37例；肌瘤位置：漿膜下18例，肌壁間38例。觀察組56例患者的年齡為22～43歲，平均（33.01±4.57）歲；體質量為53～67 kg，平均（59.65±5.49）kg；病程為3～46個月，平均（10.79±2.76）個月；肌瘤數量：單發18例，2個以上38例；肌瘤位置：漿膜下19例，肌壁間37例。2組患者的年齡、病程、體質量、肌瘤數量、肌瘤位置等基線資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 2組患者治療前后血清IL-6、D-D、VEGF水平比較 表1結果顯示：治療前，2組患者血清IL-6、D-D、VEGF水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，2組患者血清IL-6、D-D、VEGF水平均較治療前明顯降低（P＜0.05），且觀察組對血清IL-6、D-D、VEGF水平的降低幅度均明顯優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。

表1 2組子宮肌瘤患者治療前后血清白細胞介素6（IL-6）、D-二聚體（D-D）、血管內皮生長因子（VEGF）水平比較Table 1 Comparison of serum IL-6，D-dimer and VEGF levels between the two groups of patients with uterine fibroids before and after treatment （±s）

表1 2組子宮肌瘤患者治療前后血清白細胞介素6（IL-6）、D-二聚體（D-D）、血管內皮生長因子（VEGF）水平比較Table 1 Comparison of serum IL-6，D-dimer and VEGF levels between the two groups of patients with uterine fibroids before and after treatment （±s）

注：①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對照組治療后比較

組別對照組觀察組例數/例56 56 IL-6/（pg·mL-1）治療前95.87±9.43 96.62±9.27治療后63.52±5.38①39.39±4.61①②D-D/（mg·L-1）治療前8.05±1.14 8.24±1.28治療后6.38±1.02①4.57±0.69①②VEGF/（pg·mL-1）治療前216.75±39.42 219.18±40.76治療后162.63±14.63①115.73±8.95①②

2.3 2組患者治療前后血清FSH、LH、E2水平比較 表2結果顯示：治療前，2組患者血清FSH、LH、E2水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，2組患者血清FSH、LH、E2水平均較治療前明顯降低（P＜0.05），且觀察組對血清FSH、LH、E2水平的降低幅度均明顯優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。

表2 2組子宮肌瘤患者治療前后血清卵泡生成激素（FSH）、黃體生成激素（LH）、雌二醇（E2）水平比較Table 2 Comparison of serum FSH，LH and E2 levels between the two groups of patients with uterine fibroids before and after treatment （±s）

表2 2組子宮肌瘤患者治療前后血清卵泡生成激素（FSH）、黃體生成激素（LH）、雌二醇（E2）水平比較Table 2 Comparison of serum FSH，LH and E2 levels between the two groups of patients with uterine fibroids before and after treatment （±s）

注：①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對照組治療后比較

組別對照組觀察組例數/例56 56 FSH/（U·L-1）治療前20.95±4.18 21.98±4.61治療后16.81±3.14①8.59±1.12①②E2/（pmol·L-1）治療前283.83±29.62 285.97±30.27治療后236.12±24.90①185.63±16.21①②LH/（U·L-1）治療前268.27±18.95 265.36±17.74治療后27.92±4.17①28.04±3.93①②

2.4 2組患者治療前后肌瘤變化情況比較 表3結果顯示：治療前，2組患者的肌瘤數量、肌瘤體積、子宮體積比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，2組患者的肌瘤數量均較治療前減少（P＜0.05），肌瘤體積和子宮體積均較治療前縮小（P＜0.05），且觀察組對肌瘤數量的減少幅度及對肌瘤體積和子宮體積的縮小幅度均明顯優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。

表3 2組子宮肌瘤患者治療前后肌瘤變化情況比較Table 3 Comparison of the amount and volume of the fibroids and uterine volume between two the groups of patients with uterine fibroids before and after treatment （±s）

表3 2組子宮肌瘤患者治療前后肌瘤變化情況比較Table 3 Comparison of the amount and volume of the fibroids and uterine volume between two the groups of patients with uterine fibroids before and after treatment （±s）

注：①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對照組治療后比較

組別對照組觀察組例數/例56 56肌瘤數量/個治療前2.86±0.54 2.78±0.47治療后1.61±0.25①0.76±0.16①②肌瘤體積/cm3治療前59.65±8.04 60.27±8.25治療后47.86±6.26①32.45±4.67①②子宮體積/cm3治療前148.75±18.42 149.68±19.46治療后124.39±14.63①103.38±10.25①②

2.5 2組患者治療前后中醫證候總積分和CMSS評分比較 表4結果顯示：治療前，2組患者中醫證候總積分和痛經程度CMSS評分比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，2組患者中醫證候總積分和痛經程度CMSS評分均較治療前明顯降低（P＜0.05），且觀察組對中醫證候總積分和痛經程度CMSS評分的降低幅度均明顯優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。

表4 2組子宮肌瘤患者治療前后中醫證候總積分和COX痛經癥狀量表（CMSS）評分比較Table 4 Comparison of total TCM symptom scores and COX Dysmenorrhea Symptom Scale（CMSS）scores between the two groups of patients with uterine fibroids before and after treatment （±s）

表4 2組子宮肌瘤患者治療前后中醫證候總積分和COX痛經癥狀量表（CMSS）評分比較Table 4 Comparison of total TCM symptom scores and COX Dysmenorrhea Symptom Scale（CMSS）scores between the two groups of patients with uterine fibroids before and after treatment （±s）

注：①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對照組治療后比較

組別對照組觀察組例數/例56 56中醫證候總積分/分治療前10.87±1.73 10.62±1.47治療后5.02±0.35①3.39±0.61①②CMSS評分/分治療前23.85±3.42 22.18±3.76治療后14.63±2.63①9.73±1.95①②

2.6 2組患者臨床療效比較 表5結果顯示：治療12周后，觀察組的總有效率為94.64%（53/56），對照組為80.36%（45/56），組間比較，觀察組的療效明顯優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。

表5 2組子宮肌瘤患者治療后臨床療效比較Table 5 Comparison of clinical efficacy between the two groups of patients with uterine fibroids after treatment[例（%）]

3 討論

月經異常是子宮肌瘤的主要表現，子宮肌瘤嚴重者可導致子宮肉瘤樣變。研究[9]表明，子宮肌瘤是引起不孕癥的重要原因，在育齡婦女中發病呈現年輕化趨勢。子宮肌瘤病因復雜，目前認為盆腔疾病、不良孕產史、遺傳、肥胖、盆腔手術史等均是常見的影響因素[10]。周期性的性激素失調是引起子宮肌瘤的生理基礎，而通過調節性激素水平控制病情已成為本病的主要治療手段。雌二醇（E2）可促進肌瘤有絲分裂。研究[11]表明，子宮肌瘤患者血液中E2水平升高，且肌瘤組織中的E2及其受體水平較子宮其他組織明顯升高，從而促進了肌瘤組織細胞的有絲分裂。孕激素也可促進子宮肌瘤組織細胞的有絲分裂活性，可加速代謝，是導致病灶生長發育的重要因素；絕經期婦女孕激素及E2顯著降低，因此肌瘤可明顯萎縮甚至消失[12]。米非司酮可持續性拮抗孕激素，阻斷孕激素分泌，從而達到治療目的，但多項研究表明單用時效果有限[13]。既往有研究[14]表明，子宮肌瘤患者體內卵泡生成激素（FSH）、黃體生成激素（LH）、E2水平呈現高表達，而隨著病情改善其數值可逐漸降低。本研究結果顯示，治療后觀察組患者的血清FSH、LH、E2水平均明顯低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05），表明加味桂枝茯苓丸可有效調節子宮肌瘤氣滯血瘀型患者的性激素水平。

炎性因子水平失衡參與了子宮肌瘤的發生與發展，白細胞介素6（IL-6）是重要的高穩定性促炎性因子，在炎癥、細胞凋亡等進程中發揮著重要作用[15]。研究[16]表明，IL-6高表達時可刺激白細胞介素8（IL-8）等促炎性因子分泌，還可促使前列腺素E2（PGE2）、環氧化酶2（COX-2）等疼痛介質分泌，從而引起疼痛。IL-6可聚集炎性因子，子宮肌瘤患者血液中IL-6水平升高，參與炎癥級聯反應。新生血管是腫瘤生長的必備條件，血管內皮生長因子（VEGF）作用于血管內皮細胞，從而參與了子宮肌瘤的發生與發展，IL-6可提高血管內皮細胞表達水平，促使VEGF表達活化[17]。研究[18]表明，子宮肌瘤患者VEGF受體激活，VEGF升高以誘發新生血管形成，而隨著病情改善，VEGF可接近正常水平。IL-6高表達時還可損傷血管內皮功能，導致機體高凝狀態，D-二聚體（D-D）升高是高凝狀態的重要評估指標，此類患者血液中D-D水平可明顯升高[19]。本研究結果顯示，治療后觀察組患者的血清IL-6、D-D、VEGF水平均明顯低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05），表明加味桂枝茯苓丸可有效調節子宮肌瘤氣滯血瘀型患者的炎性因子水平，同時還能更好地改善患者的高凝狀態。

本病可歸屬于中醫“癥瘕”“腹痛”等疾病范疇，病位在子宮，其發病與多臟腑相關，其中以肝脾腎關系最為密切。桂枝茯苓丸來源于張仲景《金匱要略·婦人妊娠病脈證并治》，書中記載：“婦人宿有癥病，經斷未及三月，而得漏下不止，……，其癥不去故也，桂枝茯苓丸主之。”中醫認為，肝主疏泄，在全身氣機調節方面發揮著重要作用。產后或經期，氣血損傷，胞宮衛外不固，風寒濕邪侵襲胞宮；而寒性收引，濕性粘滯，可影響氣血運行，導致胞宮氣血運行不暢；氣為血之帥，氣機運行不暢，則瘀血內生，瘀血不去則又可對氣機運行造成影響，造成氣滯血瘀；久而久之，還可引起痰濁內生，形成癥病。因此，對于子宮肌瘤患者而言，氣機郁滯、瘀血積聚是形成肌瘤的病機關鍵。治療當以活血化瘀消癥、溫陽消腫止痛為主要原則。

加味桂枝茯苓丸中的桂枝溫陽散寒、解肌，為全方君藥。茯苓健脾滲濕、化痰安神，可促進痰濕清除；桃仁、牡丹皮活血化瘀，消腫止痛，其中牡丹皮有涼血散瘀作用，可避免瘀血郁久化熱，桃仁則可在化瘀的同時潤腸通便，上述藥物合用為臣藥。山慈菇、橘核散結消腫，是腫瘤的常用藥物，可促進肌瘤消退；莪術、三棱均為常用的活血化瘀藥物，均是化瘀中的駿猛之品，具有破血化瘀功效，可促進瘀血消除；益母草具有活血化瘀、解毒消腫功效，是婦科痛經的常用藥物；血不利則為水，瘀血不去則可影響新血生成，因此，瘀血日久，使用雞血藤不但有活血化瘀作用，還具有養血功效，標本兼顧，從而達到化瘀不傷正的目的，上述藥物合用為佐藥。生甘草調和諸藥，為使藥。諸藥合用，共奏活血化瘀消癥、溫陽消腫止痛之功效。

本研究結果顯示：在療效方面，治療12周后，觀察組的總有效率為94.64%（53/56），對照組為80.36%（45/56），組間比較，觀察組的療效明顯優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。在改善肌瘤方面，觀察組對肌瘤數量的減少幅度及對肌瘤體積和子宮體積的縮小幅度均明顯優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。在改善癥狀方面，觀察組對中醫證候總積分和痛經程度CMSS評分的降低幅度均明顯優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。結果表明聯合加味桂枝茯苓丸治療子宮肌瘤氣滯血瘀型患者，有助于縮小肌瘤體積，改善臨床癥狀，提高臨床療效。

加味桂枝茯苓丸治療子宮肌瘤氣滯血瘀型患者的機制主要包括[20-26]：①有助于減輕炎癥反應，降低IL-6水平，緩解高凝狀態；②可抑制VEGF表達，并可降低性激素水平，促進病情好轉。因此，筆者認為對于子宮肌瘤氣滯血瘀型患者而言，聯合加味桂枝茯苓丸有助于減輕炎癥反應，調節性激素水平，縮小肌瘤體積，改善臨床癥狀，提高臨床療效，值得臨床進一步推廣應用。