參苓白術散預防大腸癌化療相關不良反應的Meta分析

周銳， 劉譯鴻， 馬灝川， 陳亞棟， 朱燕娟， 常雪松， 張海波，3

（1.廣州中醫藥大學第二臨床醫學院，廣東廣州 510006；2.廣州中醫藥大學第二附屬醫院，廣東廣州 510120；3.廣州中醫藥大學第二附屬醫院省部共建中醫濕證國家重點實驗室，廣東廣州 510120）

大腸癌（colorectal cancer，CRC）包括結腸癌和直腸癌，是臨床常見的惡性腫瘤之一，其發病率和死亡率均位于惡性腫瘤前列[1-2]，人口老齡化和飲食生活習慣改變是導致我國大腸癌發病率持續升高的主要原因[3]。目前，有關腫瘤的靶向治療和免疫治療發展迅速，但化療仍是腫瘤治療體系的中流砥柱，也是大腸癌術后輔助治療和晚期大腸癌的主要干預措施[4]。但化療所致的相關不良反應如嘔吐、腹瀉、疲乏等可給患者帶來身體和心理的雙重打擊[5]，且不良反應嚴重者需減少化療藥量，甚至中斷治療，大大增加了潛在的進展風險。因此，探索化療不良反應的防治手段，對于完善大腸癌治療體系具有重要的意義。

參苓白術散是健脾祛濕的經典方，具有益氣健脾、滲濕止瀉的功效[6]。中醫學認為，大腸癌的根本病機為本虛標實，患者正氣虛弱，濕痰瘀阻滯，聚而發為癌，即脾虛濕阻是大腸癌中醫病機的關鍵環節[7]。而化療藥物的使用，又可造成正氣的損耗，故化療后的治療當以益氣健脾祛濕為法[8]。藥理研究發現，參苓白術散的組成藥物黨參、茯苓、白術、白扁豆、甘草的主要成分具有調節胃腸運動、改善胃腸代謝、促進腸道組織修復、提高機體免疫力等作用[9-13]。因而，參苓白術散輔助治療大腸癌具有一定潛力。近年來，參苓白術散輔助治療大腸癌的臨床研究逐漸增多，但文獻質量參差不齊，難以為臨床運用提供有力的證據支持。因此，本研究團隊基于Meta分析對參苓白術散預防大腸癌化療相關不良反應的隨機對照試驗進行系統評價，以期為參苓白術散的臨床應用提供循證醫學依據。

1 資料與方法

1.1 文獻數據來源及文獻檢索策略 檢索國內外主要數據庫如中國生物醫學文獻光盤數據庫（SinoMed）、中國期刊全文數據庫（CNKI）、萬方數據庫（Wanfang Data）、維普中文期刊數據庫（VIP）、PubMed、Web of Science、Scopus，檢索時限為各庫建庫時間至2022年4月。語種不限。

檢索策略采用主題詞、關鍵詞（如適用）和自由詞相結合的方式。中文檢索詞包括“腸癌”“腸惡性腫瘤”和“參苓白術散”；英文檢索詞包括“colorectal cancer/carcinoma/ neoplasm”“rectal cancer/carcinoma/ neoplasm”“intestinal cancer/carcinoma/neoplasm”“colonic cancer/carcinoma/neoplasm”“Shen Ling BaizhuPowder”。除檢索電子數據庫外，還查閱已發表的系統評價和納入的臨床研究所引用的參考文獻，尋找其他的相關文獻；同時，檢索臨床試驗注冊中心，以了解正在進行或剛結束的臨床試驗的情況，必要時聯系研究人員以獲取相關數據。

1.2 文獻納入標準 ①文獻研究類型為隨機對照試驗（randomized controlled trail，RCT），且研究中的各組基線數據無統計學差異。文獻中的研究對象為經病理檢查明確診斷為大腸癌的患者。②干預措施：對照組采用常規化療，試驗組在對照組基礎上聯合運用參苓白術散加減。③結局指標：主要結局指標為化療相關不良反應，包括嘔吐、腹瀉、肝腎功能損害、骨髓抑制等。根據美國癌癥研究所的不良事件常用術語標準，嘔吐定義為：以反胃和/或嘔吐胃內容物為特征的狀態；腹瀉定義為：大便次數較基線狀態增加4次以上或大便量增多的狀態；肝腎功能損害定義為：外周血谷丙轉氨移酶（ALT）、谷草轉氨酶（AST）、堿性磷酸酶（ALT）或肌酐（CREA）高于正常上限；骨髓抑制定義為：外周血白細胞、中性粒細胞或紅細胞低于正常下限；血小板減少定義為：外周血血小板低于正常下限。次要結局指標包括CD3+、CD4+、CD8+T淋巴細胞水平。

1.3 文獻排除標準 ①個案報道、名醫經驗、綜述及基礎研究、非隨機對照試驗、動物試驗等相關文獻；②干預措施不符合納入標準，診斷標準及結局指標不明確的文獻；③內容重復的文獻，只取其中資料詳實準確的文獻。

1.4 資料提取及文獻質量評價 將檢索得到的題錄導入Note Express 3.0軟件，剔除重復文獻后，由兩名研究者獨立閱讀文獻，根據納入與排除標準進行文獻篩選，獨立提取最終納入文獻的相關數據和信息。提取數據主要包括患者基本信息、基線數據、文獻質量、干預措施、結局指標等，并制作數據表。數據提取過程若遇意見不一致時，則通過討論決定或由第三方參與評定。

根據Cochrane Handbook推薦的文獻質量評價工具[14]對納入文獻進行質量評價。評價內容包括：①隨機序列產生方法；②盲法實施；③分配隱藏；④結果數據是否完整；⑤是否選擇性報告；⑥其他相關偏倚來源。

1.5 數據的統計分析 采用Review Manager 5.4進行數據分析。異質性評估采用I2檢驗與Q檢驗，當P＞0.10，且I2＜50%時，可認為各研究效應量間無統計學異質性，采用固定效應模型進行Meta分析。當存在明顯異質性且文獻數量充足時，采用亞組分析或Meta回歸探索異質性來源；若文獻數量較少，則通過敏感性分析探索異質性來源，并評估合并效應量的穩定性，采用隨機效應模型對效應量進行合并分析。二分類資料采用相對危險比（relative risk，RR）作為效應尺度，連續型資料采用標準化均數差（standardized mean deviation，SMD）作為效應尺度，均采用95%可信區間（confidenceintervals，CI）表示置信區間。檢驗水準α=0.05。當納入文獻大于10篇時，運用Egger線性回歸分析定量檢測發表偏倚；若存在發表偏倚，則用剪補法識別及校正發表偏倚，并繪制剪補后附加輪廓線漏斗圖。

2 結果

2.1 文獻篩選結果 根據PRISMA聲明[15]的要求，檢索相關數據庫獲得相關文獻208篇，剔除重復的文獻99篇；根據既定標準，閱讀文獻標題、摘要，排除51篇不相關文獻；閱讀余下58篇（28%）研究全文，排除研究設計不符合納入標準的文獻43篇，會議摘要4篇，最終納入11篇文獻[16-26]，累計樣本量為849例，其中試驗組425例，對照組424例。參苓白術散預防大腸癌化療相關不良反應的文獻篩選流程及結果見圖1。

圖1 參苓白術散預防大腸癌化療相關不良反應研究的文獻篩選流程圖Figure 1 Flow chart of literature screening for Shen Ling Baizhu Powder in preventing chemotherapy-induced adverse reaction in patients with colorectal cancer

納入的11項研究[16-26]多為新近發表的文獻，最早為2006年；研究對象包括大腸癌（CRC）術后輔助化療和晚期CRC患者。化療方案均為大腸癌常用化療方案，包括FOLFOX（5-氟尿嘧啶、亞葉酸鈣和奧沙利鉑）、XELOX（奧沙利鉑和卡培他濱）、伊立替康聯合雷替曲塞、單藥卡培他濱等。納入文獻的基本信息見表1。

表1 納入的參苓白術散預防大腸癌化療相關不良反應研究的基本信息Table 1 General data of the included trials of Shen Ling Baizhu Powder in preventing chemotherapy-induced adverse reaction in patients with colorectal cancer

2.2 文獻質量評價結果 11項研究[16-26]中，選擇偏倚方面，6篇文獻描述了隨機序列產生方法[17-18，20-21，23-24]，評為低風險；其余5篇文獻[16，19，22，25-26]僅提及隨機，無具體描述，故評為未知風險。所有文獻均未提及分配隱藏、盲法，故選擇偏倚和檢測偏倚評為未知風險。由于對照組未設置安慰劑中藥，服用中藥具有高破盲風險，故實施偏倚評為高風險。所有研究無脫落病例，故失訪偏倚評為低風險。未檢索到納入文獻的研究計劃，故報告偏倚評為未知風險。其他偏倚評價信息不充分，故評為未知風險。納入文獻的偏倚風險評估結果見圖2。

圖2 參苓白術散預防大腸癌化療相關不良反應的文獻偏倚風險評估結果Figure 2 Results for the risk of bias assessment of the included trials of Shen Ling Baizhu Powder in preventing chemotherapy-induced adverse reaction in patients with colorectal cancer

2.3 Meta分析結果

2.3.1 不良反應發生率 目前，研究報道的不良反應主要包括嘔吐、腹瀉、肝腎功能損害、骨髓抑制和血小板減少。共有8篇[16-21，23-24]文獻報道了嘔吐的發生率，異質性檢驗提示各研究間存在顯著的異質性（P=0.000 4，I2=73%）。敏感性分析提示異質性來源于白玉茹等[23]的研究，剔除該研究后異質性明顯降低（P=0.35，I2=10%）。該研究報道試驗組和對照組治療后嘔吐發生率分別為80%和89%，與其他研究差異較大；進一步仔細核查該文獻的研究人群、干預方案和結局評價等因素，均與其他研究類似，未能明確導致顯著異質性的因素。采用固定效應模型合并效應量，分析結果顯示試驗組嘔吐發生率低于對照組（RR=0.51，95%CI[0.37，0.71]；P＜0.000 1），結果見圖3。

圖3 參苓白術散預防大腸癌化療相關不良反應研究中的嘔吐發生率的森林圖Figure 3 Forest plot of the incidence of vomiting in the trials of Shen Ling Baizhu Powder in preventing chemotherapyinduced adverse reaction in patients with colorectal cancer

共有8篇[17-24]文獻報道了骨髓抑制的發生率，異質性檢驗提示各研究間存在顯著的異質性（P＜0.000 01，I2=84%）。敏感性分析同樣發現異質性來源于白玉茹等[23]的研究，剔除該研究后異質性明顯降低（P=0.54，I2=0%）。采用固定效應模型合并效應量，分析結果顯示試驗組骨髓抑制發生率低于對照組（RR=0.51，95%CI[0.37，0.72]；P=0.000 1），結果見圖4。

圖4 參苓白術散預防大腸癌化療相關不良反應研究中的骨髓抑制發生率的森林圖Figure 4 Forest plot of the incidence of myelosuppression in the trials of Shen Ling Baizhu Powder in preventing chemotherapy-induced adverse reaction in patients with colorectal cancer

6篇[16-18，20-21，24]文獻報道了腹瀉的發生率，異質性檢驗提示各研究間不存在顯著的異質性（P=0.89，I2=0%）。采用固定效應模型合并效應量，分析結果顯示試驗組腹瀉發生率低于對照組（RR=0.37，95%CI[0.25，0.56]；P＜0.000 01），結果見圖5。

圖5 參苓白術散預防大腸癌化療相關不良反應研究中的腹瀉發生率的森林圖Figure 5 Forest plot of the incidence of diarrhea in the trials of Shen Ling Baizhu Powder in preventing chemotherapyinduced adverse reaction in patients with colorectal cancer

6篇[17，19-22，24]文獻報道了肝腎功能損害的發生率，異質性檢驗提示各研究間不存在顯著的異質性（P=0.76，I2=0%）。采用固定效應模型合并效應量，分析結果顯示試驗組肝腎功能損害發生率低于對照組（RR=0.49，95%CI[0.27，0.87]；P=0.02），結果見圖6。

圖6 參苓白術散預防大腸癌化療相關不良反應研究中的肝腎功能損害發生率的森林圖Figure 6 Forest plot of the incidence of hepatic and renal injury in the trials of Shen Ling Baizhu Powder in preventing chemotherapy-induced adverse reaction in patients with colorectal cancer

3篇文獻[16-18]報道了血小板減少的發生率，異質性檢驗提示各研究間不存在顯著的異質性（P=0.88，I2=0%）。采用固定效應模型合并效應量，分析結果顯示試驗組血小板減少發生率低于對照組（RR=0.17，95%CI[0.05，0.57]；P=0.004），結果見圖7。

圖7 參苓白術散預防大腸癌化療相關不良反應研究中的血小板減少發生率的森林圖Figure 7 Forest plot of the incidence of thrombocytopenia in the trials of Shen Ling Baizhu Powder in preventing chemotherapy-induced adverse reaction in patients with colorectal cancer

2.3.2 T淋巴細胞水平 共有7篇[16-18，22-23，25-26]文獻報道了治療后不同T淋巴細胞亞型CD3+、CD4+和CD8+的水平，異質性檢驗提示各研究間存在較高的異質性（P＜0.000 01，I2≥93%）。敏感性分析表明，無論剔除哪項研究均不能降低合并效應量的異質性。考慮到各研究間異質性，故將上述3個指標的結果分別進行分析。

共有5篇文獻報道了CD3+T淋巴細胞水平，其中3篇[17，22，26]文獻報道了參苓白術散聯合化療能夠提高CD3+T淋巴細胞水平（SMDmax=1.66，95%CI[1.11，2.20]）；1篇[18]文獻報道試驗組CD3+T淋巴細胞水平較對照組顯著下降（SMD=-0.81，95%CI[-1.25，-0.36]）；1篇[25]文獻報道試驗組和對照組對CD3+T淋巴細胞水平的影響差異無統計學意義。結果見圖8。

共有7篇文獻報道了CD4+T淋巴細胞水平，其中6篇[16-17，22-23，25-26]文獻發現試驗組CD4+T淋巴細胞水平較對照組升高（SMDmax=3.65，95%CI[2.80，4.49]）；1項研究[18]報道試驗組CD4+T淋巴細胞水平較化療組降低（SMD=-0.73，95%CI[-1.17，-0.29]）。結果見圖8。

圖8 參苓白術散預防大腸癌化療相關不良反應研究中的T淋巴細胞水平的森林圖Figure 8 Forest plot of the level of T lymphocyte in the trials of Shen Ling Baizhu Powder in preventing chemotherapyinduced adverse reaction in patients with colorectal cancer

共有6篇文獻報道了CD8+T淋巴細胞水平，其中3項研究[16-17，23]發現試驗組能夠降低CD8+T淋巴細胞水平（SMDmax=-2.81，95%CI[-3.48，-2.14]）；2項研究[18，25]發現試驗組能夠提高CD8+T淋巴細胞水平（SMDmax=0.67，95%CI[0.14，1.19]）。1篇文獻[26]報道兩組干預對CD8+T淋巴細胞水平的影響差異無統計學意義（SMD=-0.34，95%CI[-0.92，0.25]）。結果見圖8。

2.4 發表偏倚評估 各項結局指標納入文獻數量均少于10篇，不符合Egger線性回歸分析條件，故未進行發表偏倚評估。

3 討論

3.1 參苓白術散預防化療相關不良反應 化療相關不良反應是影響化療完成率的重要因素[27]。Ⅲ期結腸癌術后患者中，僅約64%完成了全程輔助化療[28]。化療患者中，約有47%的患者可能出現3～4級腹瀉[29]，其中60%的患者改變了治療方案，包括推遲治療（28%）、減少劑量（22%）和中斷治療（10%）[30]。不良反應影響了患者的身體健康，也削弱了患者的角色功能和社會功能，是患者順利完成治療的阻礙[31]。中醫藥在結直腸癌的治療中具有較廣闊的應用前景[32]。動物實驗研究發現，參苓白術散可降低血清5-羥色胺水平，降低結腸細胞神經激肽K1含量，預防消化道反應的發生；也可減輕炎癥反應，保護腸道上皮細胞，穩定腸道菌群微生態，促進腸道黏膜修復，緩解消化道癥狀[33-36]。

本研究團隊剖析了結直腸癌的中醫病因病機，并對廣東省中醫院真實用藥情況進行回顧性分析，發現健脾祛濕治法治療腸癌具有一定的潛力。為進一步提供循證依據，本研究對“健脾祛濕”經典方參苓白術散治療腸癌的臨床研究進行Meta分析，結果表明參苓白術散聯合化療較單純化療可降低嘔吐、骨髓抑制、腹瀉、肝腎功能損害以及血小板減少發生的風險。納入的11項研究均未發現參苓白術散相關的不良事件，提示參苓白術散具有較高的安全性。然而，由于本研究納入的文獻存在研究設計和結果報告不規范的情況，文獻質量普遍較低，研究結論仍需要更多高質量、多中心的雙盲隨機對照試驗加以驗證。

3.2 參苓白術散與免疫功能 本研究分析了參苓白術散聯合化療對不同亞型T淋巴細胞水平影響。在合并研究效應量時，發現各研究間存在較大的異質性。現有研究報道參苓白術散對大腸癌化療患者不同亞型T淋巴細胞水平影響存在不一致的結論。受限于文獻數量較少和研究報告細節描述不充分等原因，尚未能夠明確導致異質性的具體原因。因此，參苓白術散對大腸癌化療患者免疫功能的影響仍有待進一步探討。

3.3 不足與展望 美國癌癥研究所的不良事件常用術語標準將不良反應分為1～5級。臨床上，不同程度的不良反應，處理方案也不一致，如1、2級不良反應是可接受的，3級應當調整藥物劑量，而4級意味著需要立即停藥，并進行急救處理，5級意味著死亡。因此，探索參苓白術散對3級以上不良反應的預防可能具有更重要的指導意義。然而，納入的文獻中僅有1篇[23]對不良反應進行分級。今后的研究進行科研設計時，應基于臨床問題進行結局指標的選擇，以期為臨床實踐提供更多有益的參考。

本研究納入文獻數量少，整體質量水平較低，11篇研究均為國內單中心設計，樣本群體的代表性不足；且研究報告未提及盲法和分配隱藏，難以排除研究過程中潛在的選擇偏倚、實施偏倚和檢測偏倚。今后的研究需更注重研究方法的設計，以提供規范的、高質量的隨機對照試驗，為參苓白術散防治結直腸癌提供更可靠的循證依據。此外，本研究分析的只是參苓白術散預防大腸癌化療相關不良反應的作用，而已有中醫專家的臨床經驗表明，中醫藥在其他類型腫瘤的治療領域也存在廣闊的空間，如協同抗癌和預防復發等[37-39]，這些領域亦需更多循證依據支持。期待日后拓展參苓白術散防治腫瘤的相關研究，為腫瘤的中醫藥臨床治療提供參考。