針灸治療帕金森病非運動癥狀的Meta分析

孫英， 潘佳慧， 張方圓， 符文彬

（1.廣州中醫藥大學針灸康復臨床醫學院，廣東廣州 510006；2.海南省中醫院康復科，海南海口 570203；3.廣東省中醫院針灸科，廣東廣州 510120）

帕金森病（parkinson disease，PD）是臨床常見的一種老年退行性神經系統疾病，流行病學調查顯示：2016年全球有610萬人患有帕金森病，與1990年相比高出2.4倍[1]。我國65歲以上人群帕金森病總體患病率為1 700/10萬，并隨著年齡的增長而升高，給家庭和社會帶來沉重的負擔[2]。帕金森病除運動癥狀外，還存在抑郁、認知障礙、睡眠障礙、便秘等非運動癥狀[3-4]。帕金森病非運動癥狀（non-motor symptoms，NMS）有些在運動癥狀之前出現，但臨床上較易忽視，嚴重影響帕金森病患者的身心健康及生活質量，并給社會帶來較大負擔。目前，對于PD-NMS的治療并無公認的藥物及方法，主要是對癥治療，而且隨著PD病情的發展，不同的NMS癥狀相繼出現，患者需要服用的藥物增多，這無疑將患者變成“藥罐”。與之相比，中醫在PD-NMS的治療上具有明顯的優勢，而針灸作為中醫傳統的外治療法，以其效果明顯，不需要服用藥物且不良反應少而深受患者的喜愛。國內外學者對針灸治療PD的療效進行了許多臨床隨機對照研究（randomized clinical trial，RCT），其結果不盡相同。亦有學者對針灸治療PD的療效進行了Meta分析，但大多以PD的運動癥狀為結局指標。本研究針對國內外公開發表的針灸治療PD的RCT文獻進行Meta分析，總結和評估針灸治療PD-NMS的療效，以期為其臨床治療提供循證醫學的依據。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略

計算機檢索中國知網期刊全文數據庫（CNKI）、萬方學術期刊全文數據庫（Wanfang）、維普中文科技期刊數據庫（VIP）、中國生物醫學網、Web of Science、美國醫學在線（PubMed）、荷蘭醫學文獻數據庫（Embase）及國際循證醫學圖書館（Cochrane Library）等各大數據庫。檢索語言為中文和英文；檢索時間從2010年1月1日至2020年1月1日；檢索關于針灸治療帕金森病的隨機對照臨床試驗。中文檢索詞為：“帕金森”“帕金森病”“帕金森氏癥”“顫證”“震顫麻痹”“針灸”“針刺”“針”“灸”；英文檢索詞為：“Parkinson Disease”“Parkinson”“Parkinson’s Disease”“paralysis agitans”“acupuncture”“moxibustion”。根據不同數據庫情況進行主題詞及自由詞組合檢索以確保檢索的全面性和完整性。

1.2 納入標準

①研究類型為針灸干預帕金森病非運動癥狀的隨機對照試驗；②研究對象為原發性帕金森病患者；③干預措施：治療組為針灸（包括針刺、艾灸、針灸結合）+其他療法，對照組為單純其他療法；④研究的結局指標為：總有效率、漢密爾頓抑郁量表（HAMD）、簡易智能精神狀態檢查量表（MMSE）、蒙特利爾認知評估量表（MOCA）、帕金森病睡眠量表（PDSS）、匹茲堡睡眠質量指數（PSQI）、便秘患者生活質量自評問卷（PAC-QOL）。

1.3 排除標準

①非隨機對照試驗；②重復發表的文獻；③綜述、動物實驗、個案報道、經驗類文獻；④實驗組采用復雜療法，如針灸+中藥+西藥，而對照組采用單純西藥研究的文獻；⑤數據不全的文獻。

1.4 資料提取

文獻檢索完成后，由2名研究者獨立篩選文獻、提取資料，并進行交叉核對。如有分歧，則通過討論或第三方協商解決。文獻篩選時先通過NoteExpress軟件去除重復文獻，然后閱讀標題及摘要進行初篩，而后閱讀全文以確定最終納入的文獻。提取文獻基本信息如第一作者、發表年份、樣本量、治療周期、治療組及對照組采用治療措施、結局指標等，最后采用EXCEL呈現所提取文獻的各項信息。

1.5 文獻的質量評價

根據Cochrane Handbook提供的ROB量表及改良JADAD量表對納入的文獻進行質量評價。ROB量表評價條目為：（1）隨機序列產生方法；（2）分配隱藏；（3）對受試者和研究者施盲；（4）對結果測量者的盲法；（5）不完整的結果數據；（6）選擇性報告；（7）其他偏倚。根據評估項目，對7個偏倚風險項目做出評估。每個條目可被評為低偏倚風險、高偏倚風險、偏倚風險不確定3個等級。改良JADAD量表評價條目為：（1）隨機序列的產生；（2）隨機化的隱藏；（3）盲法；（4）撤出與退出。其中，（1）-（3）項為0～2分，（4）項為0～1分。總分最高為7分，1～3分為低質量，4～7分為高質量。

1.6 統計方法

采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。計數資料采用相對危險度（relative risk，RR）為效應指標，計量資料采用均數差（mean difference，MD）為效應指標，各效應指標置信區間（CI）設置為95%。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果具有異質性，則采用隨機效應模型進行Meta分析。Meta分析結果用森林圖展示。P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索及篩選結果

根據以上檢索策略及步驟，共檢索獲得中文文獻3 094篇，英文文獻748篇，運用NoteExpress進行刪選重復后，得到中文文獻2 090篇，英文文獻676篇，瀏覽標題及摘要排除非帕金森病、動物實驗、非針灸治療、個案報道、系統評價及綜述等剩余348篇，瀏覽全文排除復雜療法、非RCT試驗、結局指標不符合的文獻后剩余31篇，最終納入文獻31篇。文獻檢索及篩選流程見圖1。

圖1 針灸治療帕金森病非運動癥狀文獻篩選流程圖Figure 1 Flow chart of literature screening of acupuncture and moxibustion for the treatment of non-motor symptoms in Parkinson’s disease

2.2 納入研究基本特征

本研究共納入31項[5-35]研究，其中，中文文獻28篇，英文文獻3篇。共納入2 349例患者，其中，治療組1 172例，對照組1 177例。納入的研究中，有19項[5-9，12-14，16-17，19-20，22-24，26-28，32]研究治療組干預措施采用針刺治療，有5項[11，15，25，30-31]研究采用電針治療，有4項[10，21，33-34]研究采用了針灸結合方式治療，有1項[29]研究采用頭針治療，有1項[35]研究采用耳針治療，有1項[18]研究采用頭電針治療。治療時間在1周至12周之間。采用的結局指標中，有16項[5，7-10，15，17-23，29，31，35]采 用 總 有 效 率，11項 研究[5，7，12，17，19-20，23-24，31-33]采 用HAMD量 表，3項 研究[14，16，25]采用MMSE量表，4項研究[11，14，16，30]采用MOCA量表，8項研究[18，22，26-28，32-34]采用PDSS量表，3項研究[6，13，29]采用PSQI量表，2項研究[8，10]采用PAC-QOL評分。納入研究的基本特征見表1。

表1 針灸治療帕金森病非運動癥狀納入研究基本特征Table 1 Basic features of included study of acupuncture and moxibustion for the treatment of non-motor symptoms in Parkinson disease

2.3 文獻偏倚評價

在納入的31項研究中，有14項[5，7，9-11，13-15，17，19，22-23，26，31]采用隨機數字表法；3項[6，27-28]采用電腦隨機法；3項[12，16，29]采用入院順序隨機法；1項[33]采用拋硬幣隨機法；10項[8，18，20-21，24-25，30，32，34-35]只表明隨機但未提及采用哪種隨機方法；3項[11，27-28]采用了不透光信封實現了分配隱藏，其余未提及分配隱藏；2項[27-28]表明對受試者施盲法；2項[27-28]對評估人員及數據分析人員施盲；5項[10-11，27-28，33]提及了脫落及失訪原因。

根據改良JADAD評分量表，其中5項[6，10-11，27-28]為高質量文獻，其余26項[5，7-9，12-26，29-35]為低質量文獻。納入文獻的偏倚風險評估見圖2和圖3。

圖2 針灸治療帕金森病非運動癥狀納入文獻質量評估占比圖Figure 2 The proportion of literature quality assessment of included study of acupuncture and moxibustion for the treatment of non-motor symptoms in Parkinson disease

圖3 針灸治療帕金森病非運動癥狀納入文獻質量評價Figure 3 The literature quality review of included study of acupuncture and moxibustion for the treatment of non-motor symptoms in Parkinson disease

2.4 Meta分析結果

2.4.1 總有效率

納入的31項[5-35]研究中，共有16項[5，7-10，15，17-23，29，31，35]研究采用總有效率作為結局指標，共納入患者1 242例。經異質性檢驗提示異質性較小（P=0.73I2=0%），采用固定效應模型，Meta分析結果為[OR=4.07，CI=（2.94，5.63），Z=8.48，P＜0.000 01]，其差異具有統計學意義。此結果表明，針灸結合其他療法作為治療組的總有效率優于單純使用其他療法的對照組，結果見圖4。

圖4 針灸治療帕金森病非運動癥狀納入研究總有效率比較森林圖Figure 4 Forest plot of the clinical effective rate of included study of acupuncture and moxibustion for the treatment of non-motor symptoms in Parkinson disease

以總有效率繪制漏斗圖判斷是否有發表偏倚，有點超出95%置信區間，提示異質性較大，余點均散在中線兩側，發表偏倚較小。結果見圖5。

圖5 針灸治療帕金森病非運動癥狀納入研究有效率發表偏倚漏斗圖Figure 5 Funnel plot of the clinical effective rate of included study of acupuncture and moxibustion for the treatment of non-motor symptoms in Parkinson disease

2.4.2 HAMD評分

納入的31項[5-35]研究中，共有11項研究[5，7，12，17，19-20，23-24，31-33]采用HAMD量表作為結局指標，共納入897例。經異質性檢驗提示：異質性較高（P=0.006，I2=59%），故采用隨機效應模型，Meta分析結果為：[MD=2.27，CI=（1.38，3.15），Z=5.01，P＜0.000 01]，差異具有統計學意義。此結果表明，針灸結合其他療法對帕金森病抑郁臨床療效優于單獨使用其他療法，結果見圖6。

圖6 針灸治療帕金森病非運動癥狀納入研究漢密爾頓抑郁量表（HAMD）評分比較森林圖Figure 6 Forest plot of the HAMD scores of included study of acupuncture and moxibustion for the treatment of non-motor symptoms in Parkinson disease

2.4.3 認知障礙

2.4.3.1 簡易智能精神狀態檢查量表（MMSE）

納入的31項[5-35]研究中，共有3項研究[14，16，25]采用MMSE量表作為結局指標，共納入228例。經異質性檢驗提示：無異質性（P=0.51，I2=0%），故采用固定效應模型，Meta分析結果示：[MD=-3.86，CI=（-4.81，-2.92），Z=8.02，P＜0.000 01]，差異有統計學意義，結果見圖7。

圖7 針灸治療帕金森病非運動癥狀納入研究簡易認知狀態評價量表（MMSE）評分比較森林圖Figure 7 Forest plot of the MMSE scores of included study of acupuncture and moxibustion for the treatment of non-motor symptoms in Parkinson disease

2.4.3.2 蒙特利爾認知評估量表（MOCA）

納入的31項[5-35]研究中，共有4項研究[11，14，16，30]采用MOCA量表作為結局指標，共納入患者241例。經異質性檢驗提示：異質性較低（P=0.14，I2=44%），故采用固定效應模型，Meta分析結果顯示：[MD=-2.80，CI=（-3.62，-1.97），Z=6.65，P＜0.000 01]，差異有統計學意義，結果見圖8。以上結果表明，針灸結合其他療法對帕金森病認知障礙臨床療效優于單獨使用其他療法。

圖8 針灸治療帕金森病非運動癥狀納入研究蒙特利爾認知評估量表（MOCA）評分比較森林圖Figure 8 Forest plot of the MOCA scores of included study of acupuncture and moxibustion for the treatment of non-motor symptoms in Parkinson disease

2.4.4 睡眠障礙

2.4.4.1 帕金森病睡眠量表（PDSS）

納入的31項[5-35]研究中，共有8項研究[18，22，26-28，32-34]采用PDSS量表作為結局指標，查看數據后發現，焦淑軍數據不符合故剔除，結果共納入患者525例。經異質性檢驗提示：異質性較高（P=0.006，I2=67%），故采用隨機效應模型，Meta分析結果顯示：[MD=-7.25，CI=（-12.88，-1.62），Z=2.52，P=0.01]，差異具有統計學意義，結果見圖9。

圖9 針灸治療帕金森病非運動癥狀納入研究帕金森病睡眠障礙量表（PDSS）評分比較森林圖Figure 9 Forest plot of the PDSS scores of included study of acupuncture and moxibustion for the treatment of non-motor symptoms in Parkinson disease

2.4.4.2 匹茲堡睡眠質量指數（PSQI）

納入的31項[5-35]研究中，共有3項[6，13，29]采用PSQI量表作為結局指標，共納入患者150例。經異質性檢驗提示：異質性較高（P=0.03，I2=82%），采用“單項去除法”進行敏感性分析，發現異質性主要來源于黃娜的研究，將其剔除后異質性檢驗提示：無異質性（P=0.73，I2=0%），對剩余研究進行Meta分析，結果顯示：[MD=3.90，CI=（3.35，4.46），Z=13.71，P＜0.000 01]，差異有統計學意義。結果見圖10。

圖10 針灸治療帕金森病非運動癥狀納入研究匹茲堡睡眠質量指數（PSQI）評分比較森林圖Figure 10 Forest plot of the PSQIscores of included study of acupuncture and moxibustion for the treatment of non-motor symptoms in Parkinson disease

以上結果表明針灸結合其他療法對帕金森病睡眠障礙臨床療效優于單獨使用其他療法。

2.4.5 PAC-QOL評分

納入的31項[5-35]研究中，共有2項研究[8，10]采用PAC-QOL評分量表作為結局指標，共納入118例。經異質性檢驗提示：異質性低（P=0.30，I2=5%），故采用固定效應模型，結果提示：[MD=11.04，CI=（8.95，13.13），Z=10.37，P＜0.000 01]，差異有統計學意義。此結果表明，針灸結合其他療法對帕金森病便秘生活質量改善優于單獨使用其他療法。結果見圖11。

圖11 針灸治療帕金森病非運動癥狀納入研究便秘患者生活質量自評問卷（PAC-QOL）評分比較森林圖Figure 11 Forest plot of the PAC-QOL scores of included study of acupuncture and moxibustion for the treatment of non-motor symptoms in Parkinson disease

3 討論

帕金森病（PD）非運動癥狀（NMS）發生率較高，40%～50%的患者在診斷為帕金森病之后會出現抑郁等精神癥狀[36]，有20%～57%的PD患者在確診后3～5年內發生輕度認知障礙，每年約有10%的PD患者發展為癡呆，是正常老年人的6倍，最終大于80%的PD患者發展為癡呆[37-40]。60%～98%的患者具有睡眠障礙[41]。NMS幾乎出現在PD病程各個階段，且對患者的生活質量造成影響。目前，對于帕金森病非運動癥狀治療暫缺乏有效的方法。針灸治療帕金森病非運動癥狀的研究較多，系統評價針灸治療帕金森病非運動癥狀的療效，可為臨床治療帕金森病非運動癥狀提供依據。本研究Meta分析結果表明，針灸療法對帕金森 病 患 者 的HAMD、MMSE、MOCA、PDSS、PSQI、PAC-QOL評分均有改善，針灸療法對PD伴發的抑郁、認知障礙、睡眠障礙、便秘等具有一定的療效。從總有效率上來看，針灸+其他療法的效果優于單純其他療法，說明針灸可以作為一種輔助療法以提高帕金森病非運動癥狀的臨床療效。本項Meta分析未納入針灸與陽性藥物的RCT試驗，之后的研究可以進行針灸與陽性藥物對照的系統分析，以便了解針灸與陽性藥物治療帕金森病非運動癥狀的臨床療效。精神癥狀方面，根據納入文獻數目來看，目前研究者對帕金森病抑郁的臨床研究較多，但大多數的文獻質量較低，現有文獻中缺少多中心、大樣本的高質量研究。認知障礙方面，Meta分析顯示：針灸結合其他療法在改善MMSE和MOCA總分方面均優于單純使用其他療法，說明針灸療法能夠改善帕金森病整體認知功能。所納入的認知障礙的文獻中并未分析單項認知領域的改善情況，之后的研究可關注針灸改善執行功能、視空間功能、注意、語言和記憶5個認知域的單項認知障礙。針灸治療帕金森病伴便秘的臨床量表療效評價較多，但不一致，缺乏統一的評價標準。

帕金森病在中醫學中歸屬于“顫證”“顫震”“顫振”“震顫”等的范疇。《素問·脈要精微論》曰：“夫五臟者，身之強也。”認為五臟失強發為顫振。巢元方《諸病源候論》中記載：“此由體虛腠理開，風邪在于筋故也。邪客關機，則使筋攣。”孫一奎在《赤水玄珠》中提出，氣虛血虛均可引起顫證，指出“非寒禁鼓栗，乃木火上盛，腎陰不充，下虛上實，實為痰火，虛則腎虧”。《素問·脈要精微論》云：“骨者，髓之府也，不能久立，行則振掉，骨將憊矣。”帕金森病的病機復雜，各家各有不同的見解，總而言之，其病位在腦，病本在腎，病性總屬本虛標實，虛實夾雜，以肝腎不足，氣血虧虛為本，風熱痰瘀為標。治療上以補益肝腎、益氣養血、祛風化痰除瘀等為原則。顫病病位在腦，督脈入絡腦，督脈為陽脈之海，統一身之陽氣，且督脈是十四經中唯一一條直接與腦絡屬的經脈，針灸取穴常以督脈及頭部穴位為主，如百會、印堂、風府、四神聰、頭維。百會為諸陽之會，幾穴合用可通調諸陽經氣，使得先后天之氣上濡腦竅，填精生髓，濡養清竅，疏通局部經氣。帕金森病非運動癥狀的治療是在帕金森病的基礎上辨病施治。帕金森病伴抑郁在針灸治療顫證取穴基礎上加三陰交、四關（合谷、太沖）。三陰交為肝脾腎三經之交會穴，有補脾調肝之效；合谷屬陽明經，多氣多血，善調氣，具有調和氣血，通經活絡，鎮靜安神之效；太沖為肝經穴，肝藏血，主疏泄，善調血，具有疏肝理氣之功，兩穴相配，一氣一血以調和氣血。帕金森病認知障礙治療則在顫證基礎上加太溪、絕骨等穴。太溪為腎經之原穴、絕骨為髓會，兩穴合用加強補腎填精生髓之功效。帕金森病睡眠障礙治療在顫證基礎上加內關、神門等穴。內關穴為心包經之絡穴，神門穴為心經之原穴，原絡配伍以安神定志，調和陰陽。帕金森病伴便秘治療取穴以天樞、中脘局部穴位為主疏通大腸之經氣。綜上所述，針灸治療對帕金森病某些非運動癥狀具有一定的療效，治療上多以補益肝腎、益氣養血、祛風化痰除瘀等為原則，取穴以督脈穴為主，在此基礎上辨病加減。本次Meta分析所納入的文獻質量一般，仍需更多的高質量、大樣本、多中心臨床隨機對照試驗進一步證實。此外，全面系統的非運動癥狀療效的評估標準尚有待進一步的制定和統一。