喜炎平聯合干擾素治療病毒性心肌炎患兒的效果及對血清IMA、GDF-15的影響

李勝軍 喬燕霞 王衛國

（開封市兒童醫院，河南 開封 475000）

病毒性心肌炎（Viral myocarditis，VM）是由病毒感染心臟引起的局灶性心肌細胞壞死，我國VM發病率約為2%，病死率約為0.048%，其病理機制主要為心肌細胞內病毒繁殖可誘發細胞病變，促使心肌細胞損傷，甚至引起心肌間質病變[1]。目前VM尚無特效治療方案，常采用基礎對癥治療方法，因而尋找有效治療方案成為研究重點。干擾素具有抗病毒、抗腫瘤、調節免疫功能作用，可減緩炎性疾病發展進程，研究表明干擾素可抑制病毒RNA/DNA復制，促進巨噬細胞合成抗病毒物質，進而增強機體免疫功能，同時干擾素經壓縮霧化后可增加病灶部位血藥濃度，提高治療效果[2]。

喜炎平屬于中藥制劑，穿心蓮內脂是其主要活性成分，臨床用于治療病毒性腸炎等疾病，其具有抗病毒、清熱解毒、增強機體免疫力等作用，并可增強巨噬細胞、中性粒細胞對病毒的吞噬能力[3]。喜炎平可抑制胃腸道氧化應激反應、炎性反應，維持腸道內環境穩定，進而改善腸黏膜屏障[4]。由此推測在常規治療基礎上，喜炎平聯合干擾素可能控制VM病情進展，目前鮮有研究報道喜炎平、干擾素聯合治療VM患兒療效，因此，本研究分析喜炎平聯合干擾素治療VM患兒的臨床療效，分析其對心肌損傷相關因子水平的影響，為臨床治療提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年4月～2021年2月本院收治的83例VM患兒作為研究對象，按照隨機數字表法分為單一組（n=41）和聯合組（n=42）。

納入標準：符合VM診斷標準[5]；未合并其他感染性疾病者；心電圖檢查顯示心臟擴大；近期未使用糖皮質激素者。排除標準：合并先天性疾病者；合并自身免疫性疾病者；合并心包積液者；先天性心臟病者；藥物過敏史者。

其中單一組男20例，女21例；年齡6 m～3歲，平均2.54±0.14歲；病程3～15 d，平均8.16±1.25 d；病因：柯薩奇B 20例、腺病毒11例、流感病毒10例。聯合組男22例，女20例；年齡10 m～4歲，平均2.56±0.15歲；病程3～15 d，平均8.18±1.26 d；病因：柯薩奇B 22例、腺病毒10例、流感病毒10例。

兩組一般資料差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經本院倫理委員會批準，所有患者及其家屬知情且簽署知情同意書。

1.2 方法

所有患兒接受靜脈滴注維生素C、吸氧等常規治療。單一組霧化吸入干擾素（規格：50 μg·支-1，北京三元基因藥業股份有限公司，國藥準字：S19990035）2 μg·kg-1·d-1，Bid。聯合組在單一組基礎上將喜炎平（規格：2 mL：50 mg，江西青峰藥業有限公司，國藥準字：Z20026249）按照0.4 mL·kg-1加入250 mL氯化鈉注射液（0.9%）中靜脈滴注，Qd。兩組連續治療2 w后，對比分析兩組臨床療效、治療前后心功能指標、治療前后心肌重塑指標、治療前后心肌損傷相關因子水平、治療前后氧化應激指標和不良反應發生情況。

1.3 觀察指標

1.3.1 臨床療效[6]

顯效：心悸、胸悶等臨床癥狀消失，心肌酶譜水平恢復至正常水平；有效：臨床癥狀改善，心肌酶譜水平趨于正常；無效：臨床癥狀無改善，心肌酶譜水平高于或低于正常水平。總有效率=（顯效例數+有效例數）/總例數×100%。

1.3.2 心功能指標

使用M22彩色多普勒超聲診斷儀（武漢康貝諾醫療設備有限公司）檢測心臟指數（Cardiac index，CI）、左心室短軸縮短率（Left ventricular short-axis shortening rate，LVFS）、左心室射血分數（Left ventricular ejection fraction，LVEF）。

1.3.3 心肌重塑指標

采集患者空腹靜脈血10 mL，4000 rpm離心10 min后取血清，分為三份，置于-80℃冰箱內保存待測，其中一份用于心肌重塑指標的檢測。采用ELISA法檢測血清基質金屬蛋白酶-9（Matrix metalloproteinase-9，MMP-9）、轉化生長因子-β1（Transforming growth factor-β1，TGF-β1）、Ⅰ型前膠原氨基端肽（Type Ⅰ procollagen Nterminal peptide，PINP）、Ⅰ型膠原吡啶交聯終肽（Type I collagen carboxy terminal telopeptide，ICTP）水平，上海睿信生物提供檢測試劑盒。

1.3.4 心肌損傷相關因子水平

取一份（3）中所述血清用于心肌損傷相關因子水平的檢測。采用清蛋白-鈷結合法檢測血清缺血修飾白蛋白（Ischemia- modified albumin，IMA）水平，廣州奧瑞達生物提供檢測試劑盒；采用ELISA法檢測血清生長分化因子-15（Growth differentiation factor-15，GDF-15）水平，武漢伊萊瑞特生物提供檢測試劑盒。

1.3.5 氧化應激指標

取一份（3）中所述血清用于氧化應激指標的檢測。采用水溶性四氮唑法檢測血清超氧化物歧化酶（Superoxide dismutase，SOD）水平，硫代巴比妥酸法檢測血清丙二醛（Malondialdehyde，MDA）水平，南京建成生物工程提供檢測試劑盒。

1.3.6 不良反應發生情況

觀察并記錄患者在治療中的不良反應發生情況，包括：腹瀉、嘔吐；計算不良反應發生率。

1.4 統計學分析

采用SPSS24.0軟件進行統計學分析。計數資料以例數（%）表示，采用χ2檢驗；計量資料以均屬標準差（±SD）表示，采用t檢驗。P＜0.05表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較

單一組顯效11例、有效19例、無效11例，總有效率為73.17%（30/41）；聯合組顯效24例、有效14例、無效4例，總有效率為90.48%（38/42）。聯合組總有效率明顯高于單一組（χ2=4.196，P=0.041）。

2.2 兩組心功能指標比較

治療前，兩組心功能指標無明顯差異（P＞0.05）。治療后兩組CI、LVFS、LVEF明顯高于治療前，且聯合組高于單一組（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組心功能指標比較（±SD）

表1 兩組心功能指標比較（±SD）

組別 例 CI[L·(min·m2)-1] LVFS(%) LVEF(%)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后單一組 41 2.68±0.29 3.04±0.32* 30.89±4.23 34.25±4.62* 54.11±6.82 64.08±5.84*聯合組 42 2.63±0.27 3.38±0.41*# 30.54±4.18 39.16±5.05*# 53.85±6.01 70.75±7.58*#注：與治療前比較，*P＜0.05；與單一組比較，#P＜0.05。

2.3 兩組心肌重塑指標比較

治療前，兩組心肌重塑指標無明顯差異（P＞0.05）。治療后，兩組MMP-9、GF-β1、PINP、ICTP水平明顯降低（P＜0.05）；且聯合組明顯低于單一組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組心肌重塑指標比較（±SD）

表2 兩組心肌重塑指標比較（±SD）

組別 例 MMP-9(ng·mL-1) TGF-β1(ng·mL-1) PINP(ng·mL-1) ICTP(ng·mL-1)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后單一組 41 90.12±13.12 50.08±8.63* 13.17±2.39 7.48±1.49* 81.24±17.08 48.63±9.21* 12.75±3.23 7.23±1.11*聯合組 42 88.32±10.44 33.17±6.05*# 13.24±2.41 5.23±1.04*# 80.96±16.82 30.57±7.19*# 12.87±3.29 4.16±0.85*#注：與治療前比較，*P＜0.05；與單一組比較，#P＜0.05。

2.4 兩組心肌損傷相關因子水平比較

治療前，兩組心肌損傷相關因子水平無明顯差異（P＞0.05）。治療后，兩組IMA、GDF-15水平明顯降低，且聯合組明顯低于單一組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組心肌損傷相關因子水平比較（±SD）

表3 兩組心肌損傷相關因子水平比較（±SD）

組別 例 IMA(U·mL-1) GDF-15(pg·mL-1)治療前 治療后 治療前 治療后單一組 41 72.68±13.22 66.53±12.17* 1215.34±228.46 786.48±112.26*聯合組 42 76.54±15.51 52.13±10.07*# 1135.27±178.42 615.54±105.18*#注：與治療前比較，*P＜0.05；與單一組比較，#P＜0.05。

2.5 兩組氧化應激指標比較

治療前，兩組氧化應激指標無明顯差異（P＞0.05）。治療后，兩組MDA水平明顯低于治療前，且聯合組明顯低于單一組（P＜0.05）；SOD水平明顯高于治療前，且聯合組明顯高于單一組（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組氧化應激指標比較（±SD）

表4 兩組氧化應激指標比較（±SD）

組別 例 MDA(μmol·L-1) SOD(U·mL-1)治療前 治療后 治療前 治療后單一組 41 8.33±1.86 5.24±0.88* 64.21±12.28 95.08±16.13*聯合組 42 8.21±1.72 3.22±0.75*# 63.19±11.06 122.37±20.09*#注：與治療前比較，*P＜0.05；與單一組比較，#P＜0.05。

2.6 兩組不良反應發生率比較

單一組輕微腹瀉2例、嘔吐2例，不良反應發生率為9.76%（4/41）；聯合組輕微腹瀉3例、嘔吐2例，不良反應發生率為11.90%（5/42）。兩組不良反應發生率無明顯差異（χ2=0.099，P=0.753）。

3 討論

VM發病前期特征為咽痛、發熱等，隨著病情進展可出現休克、心力衰竭等，病毒感染后直接損傷心肌細胞，心肌細胞持續性損害可促使心臟功能異常，目前尚無明確有效方法根治VM[7]。干擾素可與細胞表面受體結合而促使細胞合成抗病毒蛋白，可抑制病毒復制，調節機體免疫應答，增強自然殺傷細胞活性，促進細胞分泌免疫球蛋白A，進而發揮抗炎作用，由于VM發病機制較為復雜，單一抗病毒藥物并未能達到理想治療效果，同時反復治療還可增加醫療成本[8]。本研究顯示聯合組總有效率高于單一組，治療后聯合組CI、LVFS、LVEF高于單一組。中醫藥在VM治療中可發揮作用，喜炎平具有抗菌、抗病毒作用，且穩定性較好，其中藥成分可祛風化痰、宣邪解郁、清熱瀉火，有效改善患兒感染癥狀，研究顯示喜炎平可增加T淋巴細胞數目，促進免疫球蛋白分泌，提高溶菌酶水平，并可增強白細胞吞噬能力[9]。吳振起等研究表明喜炎平可抑制肺炎支原體肺炎患兒炎性反應，調節機體炎性因子水平，并可提高肺炎支原體肺炎患兒治療效果[10]。本研究結果提示聯合治療可提高治療效果，增強VM患兒心功能。這與喜炎平、干擾素抗病毒作用有關，其中干擾素可誘導B細胞分化產生抗體，并調節T淋巴細胞活性，進而達到抗病毒、提升免疫力的效果；此外，喜炎平可抑制/殺滅病原菌，降低內毒素分泌，增加巨噬細胞數量、免疫球蛋白含量，有利于清除病毒，進而保護心肌細胞。本研究中治療后聯合組MMP-9、TGF-β1、PINP、ICTP水平低于單一組。VM心肌細胞損傷在修復過程中會發生心肌重塑，PINP、ICTP、MMP-9、TGFβ1水平變化可反映心肌重塑狀態[11]。本研究表明聯合治療可抑制患兒心肌重塑。喜炎平可直接抑制病毒，增強巨噬細胞對病毒的吞噬能力，可清熱解毒，并可能減少炎性所滲出的物量，減輕病毒對心肌組織損害程度，改善心肌重塑。本研究顯示治療后聯合組IMA、GDF-15水平低于單一組。IMA、GDF-15屬于心肌損傷相關因子，IMA水平變化與心肌缺血程度有關，心肌細胞損傷時GDF-15水平升高[12]。本研究結果提示聯合治療可減輕心肌組織損傷。病毒進入血液循環可激活氧化應激反應系統，氧自由基大量生成，并可引起細胞膜氧化損傷，導致心肌組織缺血再灌注損傷，VM患兒體內脂質過氧化、氧自由基含量增加，可加重病情發展，SOD可清除氧自由基，并減輕機體過氧化損傷；MDA屬于脂質過氧化產物，可增強機體氧化應激反應[13]。本研究顯示治療后聯合組MDA水平低于單一組，SOD水平高于單一組，提示聯合治療可增強患兒抗氧化能力，進而促進VM病情恢復。其原因可能在于喜炎平可抑制VM患兒氧化應激反應，發揮保護心肌組織的作用。結合本研究結果推測聯合用藥可抑制病毒侵襲能力，喜炎平可降低內毒素分泌量，減輕氧化應激反應，抑制炎性因子釋放，進而減輕心肌組織損傷[14]。同時本研究顯示聯合治療、單獨使用干擾素治療的不良反應發生率比較無明顯差異，提示聯合治療安全性較高。

綜上所述，VM患兒的臨床治療中聯合應用喜炎平、干擾素可提高治療效果，改善心功能，抑制心肌重塑，減輕心肌損傷，抑制氧化應激反應，對心肌組織具有保護作用，且安全性較高。