不同胰島素注射方式治療兒童1 型糖尿病的臨床療效觀察

郎瓊 曹艷麗

1 型糖尿病是目前臨床最為常見(jiàn)的兒科慢性疾病之一,85%的兒童期糖尿病屬于1 型糖尿病。來(lái)自亞洲及歐洲的研究數(shù)據(jù)顯示,兒童糖尿病的發(fā)病率呈逐年上升的趨勢(shì)［1,2］。目前外源性胰島素注射為主要的治療方案,2014 版的國(guó)際兒童青少年糖尿病協(xié)會(huì)(ISPAD)、美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)(ADA)及中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科內(nèi)分泌遺傳代謝學(xué)組制定的我國(guó)兒童及青少年糖尿病的胰島素治療指南(2010 版)均推薦使用胰島素強(qiáng)化治療方案［3,4］。胰島素強(qiáng)化治療方案指為使糖尿病患兒達(dá)到正常或接近正常的血糖水平,模擬正常胰腺分泌胰島素的生理規(guī)律,采用外源性胰島素替代治療,即基礎(chǔ)-餐時(shí)胰島素治療方案,包括CSII 與MDII 的方式。本研究選取2018 年3 月～2021 年2 月在濟(jì)南市兒童醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)分泌科住院治療的85 例1 型糖尿病患兒作為研究對(duì)象,比較不同胰島素注射方式治療兒童1 型糖尿病的療效,旨在探討兒童1 型糖尿病的理想治療方案。現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2018 年3 月～2021 年2 月在濟(jì)南市兒童醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)分泌科住院治療的85 例新診斷為1 型糖尿病患兒作為研究對(duì)象,男39 例,女46 例；平均年齡(7.3±4.0)歲；平均體重(29.5±11.8)kg。根據(jù)治療方案不同將患兒隨機(jī)分為(MSII)1 組(22 例)、MSII 2 組(23 例)、MSII 3 組(21 例)及CSII 組(19 例)。所有患兒全部符合2012 年世界衛(wèi)生組織(World Health Organization,WHO)頒布的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)；全部患兒父母對(duì)糖尿病知識(shí)的掌握程度相匹配,可以按照醫(yī)護(hù)人員指導(dǎo)進(jìn)行日常生活的輔助、護(hù)理及監(jiān)督。

1.2方法 MSII 1 組給予三餐前門(mén)冬胰島素加睡前1 次甘精胰島素注射。MSII 2 組給予三餐前門(mén)冬胰島素加睡前1 次地特胰島素注射。MSII 3 組給予三餐前門(mén)冬胰島素加晨起及睡前共2 次地特胰島素注射。CSII 組給予胰島素泵持續(xù)泵入胰島素。所有患兒均采用皮下注射胰島素的方式治療至少9 個(gè)月,胰島素總用量為0.5～1.0 U/(kg·d)。

1.3觀察指標(biāo) 比較四組治療3、9 個(gè)月時(shí)的FBG、2 h PG、C 肽、HbA1c、低血糖發(fā)生頻次及治療費(fèi)用。所有患兒在治療3、9 個(gè)月時(shí),分別于清晨空腹?fàn)顟B(tài)下抽取靜脈血5 ml,分離血清置于-80℃的冰箱中儲(chǔ)存待檢。應(yīng)用Olympus AU-1000 型全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定血糖,羅氏全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀及其配套試劑盒檢測(cè)C 肽。高壓液相免疫熒光色譜檢測(cè)儀(商品名：魁星Ⅰ號(hào))及其配套糖化血紅蛋白檢測(cè)試劑盒檢測(cè)HbA1c。所有使用胰島素泵的患兒均應(yīng)用美敦力公司生產(chǎn)的胰島素泵。采用強(qiáng)生公司血糖儀進(jìn)行自我血糖檢測(cè)。低血糖事件：血糖水平<3.9 mmol/L；嚴(yán)重低血糖：血糖水平≤2.8 mmol/L,同時(shí)伴抽搐、定向及意識(shí)障礙［5］。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS19.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示,兩兩比較采用t 檢驗(yàn),多組間比較采用方差分析。P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1四組治療3、9 個(gè)月后血糖指標(biāo)比較 治療3、9 個(gè)月后,四組 FBG、2 h PG、C 肽、HbA1c 水平比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；CSII 組、MSII 1 組及MSII 3 組 FBG、2 h PG、C 肽、HbA1c 水平優(yōu)于MSII 2 組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。MSII 1 組、MSII 3 組與CSII 組 FBG、2 h PG、C 肽、HbA1c 水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 四組治療3、9 個(gè)月后血糖指標(biāo)比較()

表1 四組治療3、9 個(gè)月后血糖指標(biāo)比較()

注：四組比較,P<0.05；與MSII 2 組比較,aP<0.05

2.2四組治療3、9 個(gè)月后低血糖發(fā)生頻次比較治療3、9 個(gè)月后,四組低血糖發(fā)生頻次比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。CSII 組、MSII 2 組及MSII 3 組低血糖發(fā)生頻次低于MSII 1 組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。MSII 2 組、MSII 3 組與CSII 組低血糖發(fā)生頻次比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

表2 四組治療3、9 個(gè)月后低血糖發(fā)生頻次比較(,次/d)

表2 四組治療3、9 個(gè)月后低血糖發(fā)生頻次比較(,次/d)

注：四組比較,P<0.05；與MSII 1 組比較,aP<0.05

2.3四組治療9 個(gè)月后治療費(fèi)用比較 治療9 個(gè)月后,四組治療費(fèi)用比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。CSII組治療費(fèi)用明顯高于MSII 1 組、MSII 2 組及MSII 3 組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。MSII 1 組、MSII 2 組與MSII 3 組治療費(fèi)用比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表3。

表3 四組治療9 個(gè)月后治療費(fèi)用比較(,元/d)

表3 四組治療9 個(gè)月后治療費(fèi)用比較(,元/d)

注：四組比較,P<0.05；與CSII 組比較,aP<0.05

3 討論

正常情況下胰島素的分泌模式有2 種,分別為持續(xù)的基礎(chǔ)性分泌和進(jìn)餐后的刺激性分泌。這2 種分泌模式的作用互相平行,但同時(shí)疊加,從而保證機(jī)體對(duì)血糖的儲(chǔ)存、積累、消耗和利用,進(jìn)而維持血糖穩(wěn)定。目前國(guó)內(nèi)外推薦的胰島素強(qiáng)化治療方案即基礎(chǔ)-餐時(shí)胰島素治療方案,包括CSII 與MDII 的方式。目前,臨床應(yīng)用于兒童1 型糖尿病的長(zhǎng)效胰島素主要有甘精胰島素與地特胰島素,亦是本研究中使用的2 種不同長(zhǎng)效制劑,在相同條件下,二者的作用峰值及持續(xù)時(shí)間、藥效學(xué)等方面不同。甘精胰島素注射到皮下組織后因其pH 值發(fā)生改變,引起溶解度下降,進(jìn)而形成細(xì)微顆粒,可持續(xù)緩慢釋放,更大程度地延緩其吸收,降糖作用可達(dá)24 h［6］。而地特胰島素的有效持續(xù)時(shí)間與劑量有關(guān),當(dāng)劑量達(dá)到1.6 U/(kg·d)時(shí)可持續(xù)23.2 h,當(dāng)劑量達(dá)到0.29 U/(kg·d)時(shí),維持時(shí)間為16.9 h［7］。可知地特胰島素應(yīng)用于兒童的劑量無(wú)法維持24 h。一項(xiàng)歷時(shí)24 周的研究中［8］,對(duì)973 例口服降糖藥物效果不理想的2 型糖尿病患者換用胰島素治療,比較每日給藥1 次甘精胰島素與每日給藥2 次地特胰島素的治療效果,結(jié)果顯示甘精胰島素及地特胰島素達(dá)到觀察指標(biāo)的27.5%和25.6%、HbA1c<7%的比例相似。譚燚等［9］對(duì)難治性2 型糖尿病患者每日給藥2 次地特胰島素及每日給藥1 次甘精胰島素的研究發(fā)現(xiàn),采用每日皮下注射2 次地特胰島素組患者,在空腹血糖及餐后血糖的控制達(dá)標(biāo)及胰島功能的改善方面均優(yōu)于每日皮下注射1 次甘精胰島素組。研究同時(shí)發(fā)現(xiàn),每日給藥2 次地特胰島素效果疊加可以更好地提供基礎(chǔ)胰島素水平,對(duì)整體血糖水平的調(diào)控更加平穩(wěn)。

在治療糖尿病過(guò)程中,長(zhǎng)期血糖過(guò)高易引發(fā)糖尿病腎病、視網(wǎng)膜病變等慢性并發(fā)癥。同時(shí),需警惕急性不良事件如低血糖事件,低血糖可導(dǎo)致腦組織及心肌等重要臟器對(duì)糖的攝取和利用率降低,血糖過(guò)低可引發(fā)癲癇樣抽搐、昏迷,不可逆性的腦損傷及心律失常等,頻繁的低血糖發(fā)生可損害認(rèn)知功能,造成神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙,尤其對(duì)兒童糖尿病患兒這一特殊人群,其發(fā)生低血糖的風(fēng)險(xiǎn)大,且對(duì)低血糖的耐受性和感知能力均較差［10］。低血糖發(fā)生時(shí)往往癥狀不典型,從而錯(cuò)過(guò)最佳治療的時(shí)機(jī)。因此,預(yù)防、避免低血糖事件也是治療糖尿病的重要目標(biāo)之一。

地特胰島素作為新型的長(zhǎng)效胰島素類(lèi)似物,已經(jīng)證明其在降低血糖方面的作用平穩(wěn)、持久,且在降低夜間低血糖發(fā)生方面有其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。Tone 等［11］對(duì)比地特胰島素和甘精胰島素治療1 型糖尿病患者血糖水平,15 例1 型糖尿病患者先接受甘精胰島素組治療,后改為地特胰島素組治療,發(fā)現(xiàn)低血糖的發(fā)生率降低。

本文對(duì)2 種長(zhǎng)效胰島素療效進(jìn)行對(duì)比分析發(fā)現(xiàn),在對(duì)血糖控制方面,每日給藥1 次甘精胰島素與每日給藥2 次地特胰島素作用相似,療效優(yōu)于每日給藥1 次地特胰島素治療,考慮與2 種藥物的代謝有關(guān)。甘精胰島素藥效作用時(shí)間可長(zhǎng)達(dá)24 h,但地特胰島素半衰期約為14 h。故地特胰島素需每日注射2 次效果更佳。但在低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)方面,地特胰島素明顯優(yōu)于甘精胰島素,尤其對(duì)兒童這一特殊人群,反復(fù)低血糖可損傷患兒認(rèn)知功能,因此每日注射2 次地特胰島素不失為一理想方案。

強(qiáng)化治療方案中另一胰島素輸注方式為CSII,從理論上是最符合人體生理模式的胰島素治療方式。CSII具有很多的優(yōu)點(diǎn),如劑量精確、調(diào)節(jié)靈活、方便易學(xué)等。每天通過(guò)設(shè)定如下指標(biāo)：碳水化合物與胰島素的比率、多段基礎(chǔ)率、靈敏度因子及目標(biāo)血糖水平的計(jì)算,可使患者輸出的胰島素劑量更精確、調(diào)節(jié)更加靈活［12-14］。

但在應(yīng)用胰島素泵過(guò)程中,留置導(dǎo)管可以增加感染的風(fēng)險(xiǎn),患兒對(duì)用于固定導(dǎo)管的膠布可能過(guò)敏。雖然說(shuō)明中標(biāo)注可以洗澡、游泳等,但在夏季,部分帶泵的患兒及家長(zhǎng)仍決定將胰島素泵換成多次皮下注射,以便于患兒游泳、洗浴等［15］。CSII 導(dǎo)管留置部位因時(shí)間長(zhǎng)更易發(fā)生注射部位的脂肪組織增生等。另外,因帶泵而生活隨意、不遵守糖尿病飲食、導(dǎo)管堵塞或脫管等情況均易導(dǎo)致糖尿病酮癥酸中毒的發(fā)生率增加［16］。針對(duì)中國(guó)現(xiàn)階段國(guó)情,CSII 治療時(shí)另一需要考慮的不足是購(gòu)買(mǎi)及后期耗材的費(fèi)用遠(yuǎn)高于MDII,影響部分患者的使用選擇［12］。

北京兒童醫(yī)院內(nèi)分泌科對(duì)28 例使用CSII 1 年以上的糖尿病患兒研究結(jié)果顯示［13］,治療前后HbA1c 分別為(8.18±1.38)%與(8.43±1.51)%,比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。對(duì)28 例患兒家長(zhǎng)的滿意度調(diào)查結(jié)果表明,6 例家長(zhǎng)想換回皮下注射治療,其主要原因?yàn)榛ㄙM(fèi)大,其他原因?yàn)殡S身攜帶胰島素泵令患兒感覺(jué)與別人不同,更換泵管不便等。本研究證實(shí),應(yīng)用胰島素泵的患兒與應(yīng)用皮下注射2 次地特胰島素的患兒相比,在血糖控制及低血糖發(fā)生頻次方面,療效相當(dāng),并未見(jiàn)明顯優(yōu)勢(shì)。

綜上所述,臨床中對(duì)受到經(jīng)濟(jì)條件等各種因素的限制未使用胰島素泵治療的1 型糖尿病患兒,采用地特胰島素每日2 次(晨起及睡前)聯(lián)合門(mén)冬胰島素三餐前注射不失為一組理想選擇。