吳玉華基于“虛、火、瘀”治療化療相關性血小板減少癥經驗

胡偉佳,吳玉華,喻心蕾,張會爭

(1.湖南中醫藥大學 研究生院,湖南 長沙 410208;2.湖南省中醫藥研究院附屬醫院 腫瘤科,湖南 長沙 410006)

化療作為抗腫瘤治療必不可少的治療手段,在抗腫瘤治療中有著舉足輕重的作用,但腫瘤化療相關性血小板減少癥(chemotherapy-related thrombocytopenia,CIT) 的發生,導致不得不進行抗腫瘤藥物的劑量調整,延遲了治療時間,難以做到規范化治療,從而降低腫瘤的治療預期效果,對于患者預后和生存質量都有一定程度的影響。CIT為腫瘤化療常見不良反應,CIT是指抗腫瘤化療藥物對骨髓巨核細胞產生的抑制作用,可能會導致外周血中血小板計數低于 100×109/L[1]。 不同腫瘤的治療方案不同,治療周期亦有區別,且患者本身體質差異,發生CIT的程度也有差異性,嚴重的CIT可致患者死亡。當前臨床糾正血小板減少的方法包括輸注血小板[2],以應用重組白細胞介素-11(rh IL-11) 或重組血小板生成素(rh TPO)為主要措施[3-5]。但各類藥物的使用亦可能導致乏力、發熱、水腫等不良反應[6-8]。除不良反應外,促血小板生成因子還存在起效緩、療效不穩定、價格昂貴等缺點,而中醫藥治療 CIT一直是研討熱點[9-11]。根據CIT患者易出現乏力、納差、消瘦、皮膚瘀斑瘀點、出血等臨床癥狀,中醫認為CIT歸屬于“血證”“虛勞”范疇。吳玉華教授師從國醫大師潘敏求教授,從事臨床工作近40年,現為湖南省第四批老中醫專家學術經驗繼承工作指導老師,致力于研究中醫藥防治惡性腫瘤、血小板減少等病癥。吳教授認為CIT的發生與“虛、火、瘀”關系密切,在治療過程中注重補虛、降火、祛瘀之法,臨床療效顯著。本研究將從病因病機、治法、典型醫案等諸方面闡述吳玉華教授治療CIT的經驗。

1 病因病機

1.1 邪盛正衰,臟腑虛損

1.1.1 癌毒致虛 CIT多與癌毒本身相關,癌毒致病多指人體正氣虧虛,臟腑功能失調,氣滯血瘀、痰瘀毒聚,日久積滯而成有形之腫塊,其主要表現為腫塊逐漸增大,質地堅韌,時有疼痛,并伴有發熱、乏力、納差等不適,出現機體日漸消瘦、免疫力逐漸下降等特征。《素問·評熱病論》云:“邪之所湊,其氣必虛。”在六淫邪毒、內傷情志、飲食失調、久病虧虛、舊疾傳變多種致病因素的影響下,機體產生氣滯、血瘀、痰結、毒聚、氣血虧虛等病理變化,導致人體臟腑虛損、氣血陰陽失衡。癌毒致病病位不一,多與肝、脾、腎三臟關系密切。中醫五藏學說認為,肝藏血,主疏泄,共同調節人體氣血運行;脾統血,主運化,為后天之本,氣血生化之源;腎藏精,為先天之本,主一身之陰陽。癌毒積聚三臟則臟腑虛損,正氣衰敗,則脾失健運,氣血生化乏源,后天無以滋養先天,則腎精虧損,髓無所養;肝失疏泄,氣機郁結,阻礙氣血運行,血運不暢,肝無所藏。《素問·通評虛實論》認為 “精氣奪則虛”,說明外邪致病,易導致人體氣血津液虧虛,癌毒致病亦是此理。

1.1.2 藥毒致虛 CIT發生最為關鍵的因素是“藥毒”(化療藥物),其性質或大寒、或大熱,性峻力猛,具有祛邪消積,易致機體陰陽失調、臟腑形骸損傷、氣血津液耗損等特性。明代虞摶《醫學正傳》云:“惟五臟充足,六腑調和,經脈強盛,雖有所傷,也不為病”,說明正氣充足,機體才可抵御外邪。癌毒致病本有正虛,加之化療藥毒侵襲,則機體呈“邪盛正衰”之象。藥毒致病:一可直接造成機體損傷,如臟腑、形骸損傷,或致全身氣血津液損耗,導致機體出現神疲乏力、脈細弱無力等癥狀;二可干擾機體功能活動,如藥毒中傷脾胃,脾虛胃弱,脾胃運化失常,氣血生化無源,后天無以滋養先天,則精血匱乏,導致機體出現腰膝酸軟、納差、氣短等。《素問·上古天真論》云:“腎者主水,受五臟六腑之精而藏之,故五臟盛乃能瀉。”腎藏精,肝藏血,肝腎精血同源,可為互化,腎精可化為肝血,肝血亦可化作腎精。若后天脾胃虧虛、氣血生化乏源,難以滋養肝腎,肝腎虛損則精虧血少,無以滋養髓海,如此循環,則精氣不足,骨髓失養,髓不生血,則會出現CIT諸癥。

1.2 火邪熾盛,迫血妄行

CIT患者臨床以全身皮膚散在出血點、各部位出血為特征,根據其臨床特點,可將CIT歸屬于中醫“血證”范疇。中醫之血證的發生,主要由于各種原因所致的“火熱熏蒸”或“氣虛不攝”,迫使血液不循于常道,上溢于口鼻出現鼻衄、齒衄、咳血等,下泄于前后二陰出現尿血、便血等。血證辨證要點以辨虛、實為主。虛證以氣虛不能攝血和陰虛火旺灼傷血絡,血溢脈外而出血;實證主要是火熱熏灼,血熱妄行而致出血。宋代嚴用和《濟生方·失血論治》認為:“夫血之妄行也,未有不因熱之所發。蓋血得熱則淖溢,血氣俱熱,血隨氣上,乃吐衄也。”金代劉完素《素問玄機原病式·熱類》認為:“血溢者,上出也。心養于血,故熱甚則血有余而妄行。血泄,熱客下焦,而大小便血也。”火熱之邪侵犯血脈,灼傷脈絡,迫使血液不循脈絡而行,導致各種出血性疾病的發生,如吐血、鼻衄、便血、尿血等。血證急性出血多因火邪亢盛灼傷血絡,迫血妄行所致。而火熱之邪亦有虛實之分,癌毒致病,大多數患者因病情而肝氣郁結,加之癌毒所產生血瘀、痰結、毒聚等病理產物進一步阻礙氣機,氣機難以疏泄,郁而化火。藥毒以熱性為主,加之患者氣郁化火,本為陽熱亢盛體質,受藥毒熱邪侵襲,火熱之邪更甚,謂實火。火熱之邪侵襲機體,熱性翻灼蒸騰,迫使津液外泄,又煎熬陰津使人體陰液耗傷,真陰虧損,致使陰不斂陽,虛火上延,陰血被擾,謂之虛火。虛實之火均可引起 CIT患者的出血,但大多出血急性期以實熱為主,虛火所致出血多由實熱證演變而成,虛實亦可相互轉化。

1.3 瘀血內停,出血反復

在治療CIT的過程中,盡管應用止血藥物、輸注血小板等并聯合中醫藥采用滋補肝腎、健脾和胃、涼血止血之法,仍可見患者出血不止或反復出血,呈現療效不佳的情況,考慮為出血后血溢出于脈外而導致血液瘀積,另外也可因為癌毒所致氣滯、痰結、毒聚等病理產物阻礙血液運行而滯留經脈,呈現為瘀血內停之象。患者可反復出血或出血不止,并伴隨有疼痛、紫紺、肌膚甲錯、舌質紫暗或伴有瘀斑瘀點,或舌底脈絡瘀阻,脈細澀、沉弦或結代等。

人體血液的運行與心、肺、肝、脾等臟腑功能關系密切,另外“氣為血之帥”也說明氣的推動和固攝作用在血液運行中扮演著重要的角色。若脾失統攝,則見皮下出血或內臟瘀血;若情志不暢,肝氣郁結,氣機阻滯,血液遲滯不暢,則蓄停成瘀;熱邪侵襲或內生火邪,蘊結于里,熏灼津血,血液黏滯不暢而成瘀;另外血液的正常運行,需要津液等運載,腫瘤患者在癌毒及藥毒的雙重影響下,脾胃運化失司,氣血津液乏源,加之藥毒熱邪煎灼津液,致使津液損耗過多,不能載血,血運不暢,塞而成瘀。瘀血毒邪停滯日久,機體氣血津液運行受阻,可致髓海虧虛,影響骨髓造血功能,從而出現反復出血及出血不止等情況。因此,在治療CIT的過程中仍要注重出血后“瘤瘀”的情況,否則瘀血內停,阻礙氣血,更會影響療效以及其他臟腑功能而導致各種病癥。

2 中醫治療

吳玉華教授認為,中醫治療CIT多從“虛、火、瘀”論治。CIT發生總病機以肝脾腎三臟虛損為主,癌毒致病,本已正虛,中醫治病強調“衰其大半而止”“養正積自除”的治療原則,治療應當注重積極調動機體正氣抵御邪氣侵襲,當以健脾益氣、調肝補腎以扶正;藥毒火邪侵襲,火熱熏蒸,迫血妄行,當以清熱瀉火、涼血止血以治標;同時注意“止血不留瘀”,輔以祛瘀止血之法,則出血得止,新血得生;另外應注重整體,保證機體陰陽平衡。

2.1 健脾益氣,調肝補腎

CIT患者多出現神疲乏力、納差、腰膝酸軟、頭暈心悸等癥狀,其根本在于肝脾腎三臟虧損,氣血津液不足,治療CIT多采取健脾益氣、調肝補腎之法。《素問·寶命全形論》言:“天地合氣,命之曰人”,指出氣是維持機體生命活動的基本物質。腫瘤患者多因癌毒侵襲,損傷臟腑形骸、氣血津液以及機體的正常運行,表現為疲乏、納差、消瘦等癥候,呈邪盛正衰之象。加之化療藥毒損傷脾胃,脾胃運化水谷精微功能失常,后天水谷精氣難以充實,腎中先天之精無所養,難以化生元氣。明代李梴《醫學入門》言:“血病每以胃藥收功,胃氣一復,其血自止”,說明血證的治療,固護脾胃有著重要的作用。在CIT的治療過程中,吳教授多采用健脾和胃、益氣扶正之法,以歸脾湯為底,隨證加減,可益氣補血、健脾養心。脾氣健運則氣血生化有源,臟腑、經絡、四肢形骸有所養;精氣充足,則足以抵御外邪,亦可固攝血液,使血液循行于脈內,防止溢出脈外。現代研究亦表明,歸脾湯對于治療化療后骨髓抑制療效顯著[12]。又因脾喜燥惡濕,為防止黨參、黃芪等補虛藥物藥性滋膩,不易消化,過用或用于本就脾運不健的患者,會妨礙脾胃運化功能,因此在治療的同時應注意補而兼行,使得補而不滯,應用補虛類藥物時更應注重藥物劑量,并適當配伍薏苡仁、陳皮等藥物健脾化濕。

大多數腫瘤患者因病情志不暢,肝氣郁結,氣機不暢,肝疏泄功能減退,無以調節脾胃氣機升降,導致肝脾不和;另外氣血津液的運行也得益于肝的疏泄功能,因此在治療時選用白芍,配伍川芎、當歸等藥物,收斂肝陰,養血柔肝;郁金既能活血祛瘀以生新,又能疏肝行氣以解郁。化療是周期性治療,藥物的毒性亦可累積,會進一步加重臟腑損傷,張景岳所著《景岳全書》有言:“五臟之傷,窮必及腎”,說明久病不愈,五臟陰陽受損,日久會導致腎的陰陽失調。腎為水火之宅,臟腑陰陽之本,寓真陰而涵真陽,陰陽相互對立又相互制約,且互為根本。腎精、腎氣作為腎主一身陰陽的物質基礎,當腎陰虛到一定程度,則會傷及腎陽,反之亦然,最終導致腎陰陽兩虛的狀態,因此腎中精氣的充足對維持機體的平衡起著重要作用。故治療當以益腎填精、陰陽雙補為主,取生地黃、枸杞、桑椹、女貞子滋腎陰以養血;加淫羊藿、鎖陽、絞股藍等溫腎助陽,陽氣旺盛,則氣能帥血循經而行。另《黃帝內經》所述“肝腎同源”也表明肝腎兩臟生理病理密切相關,肝腎共同起源于先天生殖之精,且共同受腎所藏的先后天綜合之精所充養。《靈樞·經脈》所言“人始生,先成精,精成而腦髓生”,《素問·陰陽應象大論》所述“腎生骨髓,髓生肝”,都是說肝脾腎三臟得以調和,則氣血生化有源,血有所固,髓有所養,從而減少CIT諸癥的發生。

2.2 清熱瀉火,涼血止血

CIT急性期常以發熱、汗出、口干、大便干、舌紅苔黃脈滑數,并伴有吐血、鼻衄、齒衄、便血、皮下瘀斑瘀點等出血癥狀,火熱熏灼,損傷脈絡,是CIT最常見的病因病機。《血證論·吐血》載:“存得一分血,便保得一分命”;《景岳全書·血證》載:“動者多由于火,火盛則迫血妄行”,表明CIT急性期出血,當以清熱瀉火、涼血止血為其第一要務。吳教授認為,根據證候虛實的不同,實熱證因火熱熏蒸,迫血妄行,應當以清熱瀉火、涼血止血為法,血得熱則行,血涼則自能歸經,用藥如大黃、地榆、黃芩、小薊、白茅根等;虛熱證因陰虛火旺動血,血溢脈外,應當以滋陰降火為法,用藥如生地黃、枸杞、龜膠、墨旱蓮等。根據出血的部位不同,亦可有針對性地選擇不同的方藥進行診治。

若過食辛辣,或肝氣犯胃,胃絡損傷,則呈吐血,大黃可作為首選藥物,現代藥理學研究表明大黃止血效果甚佳[13],還可選白及、伏龍肝。鼻衄主要病機為火熱與瘀血,與肺熱、肝火、胃熱相關,常用涼血祛瘀之法,多在辨證論治的基礎上,加用川牛膝、白茅根、血余炭等引血歸經、涼血收斂止血的藥物。若為尿血,則有下焦濕熱、陰虛火旺虛實之分,實熱證以清熱利濕、涼血止血為法,多選用小薊、石韋、血余炭、蒲黃等藥,既能涼血止血,又能利小便;虛熱證以滋陰降火、養血止血為法,多選用知柏地黃丸隨證加減。便血多因腸道濕熱,有遠血、近血之分,遠血可選伏龍肝、白及等,近血可選槐花、地榆、仙鶴草等。皮下瘀斑瘀點,若為血熱妄行,則選用水牛角、生地等;若為陰虛火旺,則可用茜草、側柏葉等。

2.3 祛瘀止血,新血得生

唐容川《血證論》提出血證治血:“血止之后,其離經而未吐出者,是為瘀血……必亟為消除……”血瘀貫穿CIT的始終,可因火熱之邪煎熬陰液,氣虛難以固攝,血不循經或是病程日久入絡而產生,瘀血不去,新血不生,常導致止血不住或者出血反復發作,遷延不愈。故而在治療CIT的過程中多配伍以活血祛瘀止血之藥,使得養血而不壅滯,活血而不傷血。離經之血,瘀滯體內,血脈澀滯,可致血運不暢或血行停滯,血出不止者,藥用郁金、三七、蒲黃、雞血藤、仙鶴草、失笑散等祛瘀止血藥物。有研究表明,雞血藤不僅能抗癌、改善血液循環,還能很好地改善化療后骨髓抑制患者白細胞、血小板減少的情況,臨床療效顯著[14-15]。另外,出血之后常有留瘀,因此CIT的治療都應消瘀,根據臨床癥候不同辨證施治,采取祛瘀止血、活血通絡、祛瘀生新等法,使得出血止、瘀血去而新血生。腫瘤患者本就氣血虛弱,使用活血祛瘀藥物之時,應當注重藥物劑量及使用時間,若祛瘀過猛,或久服,則可耗血傷正,故而常配伍黃芪、當歸等養血益氣之品,以求祛瘀不傷正。

2.4 注重整體,陰陽兼顧

出血之證,根據辨證施以清熱瀉火、滋陰降火、補氣養血、祛瘀生新等法,血出雖止,但機體因失血,不但會有血虛之證,亦有氣虛,或氣血兩虛,重者陰陽俱損,唐容川《血證論》提出“去血既多,陰無有不虛者矣,陰者陽之守,陰虛則陽無所附……故又以補虛為收功之法”,說明血證的治療更應注重補氣養血,陰陽兼顧。氣虛則正氣不足,無以抵御外邪,攝血無能,應扶脾益氣,用藥如人參、黃芪、山藥等;血虛則脈道不利,臟腑、形骸無以滋養,宜養心補肝,用藥如當歸、熟地等;陰陽互根互用,亦可相互轉化,無論氣虛或是陰虛,都可因陰損及陽,而發展成陰陽兩虛之證,此時應陰陽兼顧,根據臨床實際辨證使用,采用陰中求陽、或陽中求陰之法。

3 病案舉隅

某患者,女,69歲,主訴:肺癌術后9月余,化療后血小板減少4月余。患者2021年7月因體檢發現肺部結節,2021年7月27日于中南大學湘雅三醫院行胸腔鏡下左上肺舌段切除,術中快速病檢示:浸潤性癌。術中術后未訴特殊不適,2021年8月9日術后病理報告:(左上肺舌段)中-低分化腺癌,以腺泡型腺癌、篩孔狀及乳頭狀腺癌為主,局灶實體型及微乳頭型腺癌,可見STAS,腫塊大小2cm×1.3cm×1.1cm,緊鄰被膜并小灶高位侵犯肺被膜,支氣管、血管及肺離斷面斷端未見癌殘留。免疫組化示:腫瘤細胞TTF-1(++),NapsinA:(+),P40(-),CK5/6(-)、P53(個別+),Ki67 (20%)。于2021年8月21日在湖南省腫瘤醫院行PC方案治療:培美曲塞600mg、卡鉑350mg。后分別于2021年9年14日、2022年10月12日行PC方案治療,化療后未見明顯不適。2022年10月28日復查血常規提示血小板偏低(65×109/L),遂暫停該周期化療。2022年12月4日繼續行第4周期PC方案化療,化療后出現Ⅳ度骨髓抑制(血小板43×109/L)。2022年1月12日于中南大學湘雅三醫院行骨髓穿刺示:骨髓增生活躍,粒紅兩系各階段細胞形態大致正常,巨核分類產板僅占1/16,血小板少見。2022年1月24日-2022年3月17日于我院治療,住院期間給予促進細胞生長修復、升血小板、升白細胞、糾正貧血、改善睡眠等對癥支持治療,分別于2022年1月27日,2022年2月7日、16日、21日、27日,2022年3年5日、16日輸注血小板1個治療量,病情好轉出院。出院后患者至當地衛生院復查血常規示血小板示:26×109/L,于2022年3月21日初次至吳玉華教授門診就診。刻下:患者神疲乏力,手足心發熱,盜汗,腰膝酸軟,口干,無口苦,四肢皮膚可見散在瘀斑瘀點,無腹脹、腹痛、咳嗽、咳痰等不適,納差,夜寐欠安,小便調,大便一般,近期體質量無明顯下降,舌質紅苔薄白,舌下絡脈曲張,脈細數。西醫診斷:化療后骨髓抑制;中醫診斷:虛勞、血證;中醫證候:脾腎虧虛、虛火內擾,治以健脾調肝補腎、益氣滋陰降火為法,方藥:黃芪30g,雞血藤30g,白芍15g,枸杞15g,薏苡仁30g,山藥30g,黃精15g,當歸10g,桑葚10g,靈芝10g,甘草6g,白術10g,黨參15g,茯苓15g,地黃10g,川芎10g,熟地10g,女貞子10g,紫河車6g,首烏藤20g,淫羊藿10g,鎖陽10g,仙鶴草20g,血余炭10g,三七粉6g。

2022年4月18日二診:患者服藥后皮膚瘀斑瘀點減少,神疲乏力改善,腰膝酸軟減輕,手足心發熱減輕,口干未見明顯改善,時有腹部脹滿不適,納可,夜寐尚可,二便調,舌質紅,苔薄白,脈細;血小板計數36×109/L。患者脾胃漸復,但出現腹部脹滿,考慮方中補益藥物過于滋膩,阻礙脾胃運化,前方加用山楂15g、陳皮10g,以健脾和胃;口干未見明顯改善,輔以石斛10g益胃生津,滋陰清熱,前法繼服。

2021年5月19日三診:患者服藥后手足心發熱癥狀明顯改善,神疲乏力好轉,無頭暈頭痛等不適,夜寐安,舌質紅,苔薄白,脈細數。血小板計數56×109/L。患者陰火已去,脾胃得復,肝腎得以滋養,故而血小板漸升。續予原方。

按:該患者為肺癌術后,術后患者大多氣血虧虛,且后續化療藥毒侵襲,進一步加重氣血虧虛導致出現Ⅳ度骨髓抑制,經西醫藥物治療及輸血治療均未見明顯改善,病情反復發作,故尋求中醫治療。該患者初診時癥見神疲乏力、納差、消瘦等脾氣虧虛之象,又可見腰膝酸軟、手足心發熱、皮膚散在瘀斑瘀點等陰虛火旺證候,結合患者病史,辨病為虛勞、血證(紫斑),中醫辨證為脾腎虧虛,虛火內擾,治以健脾調肝補腎、益氣滋陰降火為法。方中黃芪、黨參、白術、茯苓、甘草、當歸、熟地益氣健脾,補血和營;生地、白芍、桑葚、枸杞、女貞子、黃精等滋補肝腎之陰,補虛而不助熱,抑火而不伐正;鎖陽、淫羊藿、紫河車等溫腎助陽,以達陽中求陰之意;川芎、雞血藤、仙鶴草、血余炭、三七等涼血止血,化瘀止血,補血活血,使得瘀血去,新血生,以達止血不留瘀;首烏藤、靈芝補氣養血安神;薏苡仁、山藥固護脾胃,使得本方滋而不膩。全方注重健脾調肝補腎之法以治本,兼以滋陰降火以治標,散瘀止血以防變,同時注重調和陰陽,以求機體氣血陰陽平衡。二診、三診根據患者癥候變化辨證施治,隨證加減,體現了中醫藥治療血小板諸證的靈活性。

4 結語

吳玉華教授認為,中醫治療CIT,多從“虛、火、瘀”論治。治以健脾益氣、調肝補腎、涼血止血、滋陰降火、祛瘀生新之法,更應注重整體,兼顧陰陽,恢復患者正氣,以增防御外邪之力,改善患者臨床癥狀,使得治療能夠足量足療程完成,提高患者的生存質量,延長生存期。在治療的過程中應堅持和強調整體審查、四診合參,通過辨病與辨證相結合,綜合分析患者所用化療藥物及劑量、個體差異、病程長短,結合舌苔、脈象,準確掌握疾病發生的病因病機,確立中醫治法,選取合適的方劑聯合應用,才能獲得最佳療效。