葛根相關(guān)藥對研究新進(jìn)展

熊國芬,黃 丹,邱祥玉,吳施國

(云南中醫(yī)藥大學(xué),云南 昆明 650500)

葛根是豆科植物野葛Puearialobata(Willd.) Ohwi.的干燥根莖,習(xí)稱野葛[1]。在我國,葛根應(yīng)用歷史久遠(yuǎn),首載于《神農(nóng)本草經(jīng)》,《神農(nóng)本草經(jīng)》載葛根:“味甘平,生川谷,治消渴,身大熱,嘔吐諸痹,起陰氣,解諸毒。”葛根有解肌退熱、生津、透疹、升陽止瀉、疏通經(jīng)絡(luò)、解酒的作用[1],可用于治療心腦血管疾病、糖尿病、呼吸系統(tǒng)、骨科疾病、阿爾茨海默病、癌癥和肝損傷等。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明,它有降血壓、保護(hù)心臟、抗動脈粥樣硬化、抗糖、保護(hù)神經(jīng)、改善骨質(zhì)疏松、抗癌、解酒保肝、抑制炎癥因子等藥理作用[2]。

藥對理論是歷代醫(yī)家在長期實踐中根據(jù)“七情和合”理論和四氣五味、升降浮沉、歸經(jīng)、毒性等藥性理論對功效較為固定的兩種藥物進(jìn)行藥對配伍,是中醫(yī)遣方用藥的特色之一,以達(dá)到增效、減毒、擴(kuò)大藥物應(yīng)用等作用,實現(xiàn)疾病救治的目的[3-4]。不僅葛根單味藥有治療作用,且臨床上還與他藥配伍使用,可擴(kuò)大功效及治療范圍,研究意義深遠(yuǎn)。本研究綜述近5年葛根相關(guān)藥對的研究現(xiàn)狀,以期為葛根應(yīng)用及進(jìn)一步開發(fā)研究提供參考。

1 基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的臨床應(yīng)用

網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)是在系統(tǒng)生物學(xué)和網(wǎng)絡(luò)生物學(xué)基礎(chǔ)上,利用網(wǎng)絡(luò)分析技術(shù)和多種組學(xué)技術(shù)構(gòu)建,揭示藥物-成分-靶點-疾病之間關(guān)系的一門新學(xué)科[5]。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的研究理念與中醫(yī)學(xué)整體觀相契合,近年來,網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)已成為中醫(yī)藥研究的熱門工具,廣泛用于藥物活性成分的篩選、藥物間及藥物與疾病間多成分、多靶點、多途徑作用機制的解釋,以及藥物配伍規(guī)律分析等方面,為中醫(yī)藥復(fù)雜系統(tǒng)研究帶來了新思路,為臨床合理用藥和新藥開發(fā)等領(lǐng)域提供了新的科技支撐[6-7]。

1.1 葛根-丹參——T2DM、心腦血管疾病

目前,葛根-丹參藥對治療2型糖尿病、心腦血管疾病效果較好[8],但其作用機制尚未完全闡明。車彪等[9]發(fā)現(xiàn),葛根、丹參可能通過激活A(yù)GE-RAGE、P13K-Akt、ErbB、胰島素抵抗、HIF-1等信號通路起到治療T2DM的作用。馬陽等[10]發(fā)現(xiàn),葛根-丹參可能通過激活HIF-10、PI3K-Akt、TNF和Jak-STAT等信號通路,調(diào)節(jié)TNF、VEGFA、TP53和IL6等水平,從而調(diào)節(jié)血壓、促進(jìn)血管生成和抑制炎癥等。楊長花等[11]發(fā)現(xiàn),葛根-丹參藥對通過激活趨化因子、Toll受體、氧化磷酸化、cGmp-pkg等信號通路,調(diào)節(jié)COX family、ATP family、PTGS2等水平,發(fā)揮抗氧化、抗炎等作用,從而達(dá)到治療缺血性腦卒中的目的。以上研究預(yù)測了該藥對控糖、促血管生成、抗氧化、抗炎作用相關(guān)機制,為進(jìn)一步研究奠定了基礎(chǔ)。

1.2 葛根-黃連——T2DM

李吉慶等[12]發(fā)現(xiàn),該藥對作用于T2DM的生物活性成分13個和作用靶點146個,作用通路77條。該藥對作用于T2DM具有多成分、多靶點、多通路的特點。

1.3 葛根-黃芩——TDM

葛根-黃芩是臨床常用于治療糖尿病的傳統(tǒng)中藥,為進(jìn)一步研究其作用機理,嚴(yán)謹(jǐn)?shù)萚13]發(fā)現(xiàn),葛根、黃芩均含有降低空腹血糖及預(yù)防糖尿病并發(fā)癥的相關(guān)有效成分,能降低血糖,預(yù)防糖尿病并發(fā)癥發(fā)生,且兩藥合用降糖功效優(yōu)于單藥。該研究表明葛根-黃芩配伍后具有協(xié)同增效作用。

1.4 葛根-麻黃——DPN

葛根-麻黃配伍后可發(fā)散解表、通絡(luò)生津,臨床上該藥對用于DPN患者,療效滿意。為明確其機制,梅景雁等[14]發(fā)現(xiàn),葛根-麻黃藥對可能通過蛋白激酶C通路、多元醇通路等信號通路,發(fā)揮抗氧化應(yīng)激、抑制炎癥因子、減緩神經(jīng)髓鞘及施萬細(xì)胞的損害、改善微循環(huán)等作用,從而達(dá)到治療DPN的目的。該研究為該藥對治療DPN的臨床應(yīng)用提供了一定的實驗依據(jù)。

1.5 葛根-柴胡——COVID-19、MPP發(fā)熱癥狀

潘博宇等[15]、方舒涵等[16]通過網(wǎng)路藥理學(xué)方法探析了葛根-柴胡藥對治療由2019-nCoV病毒引起的新型冠狀病毒感染(COVID-19)的作用機制,發(fā)現(xiàn)葛根-柴胡藥對共有22個活性成分和226個藥物靶點,其中,潛在活性成分對應(yīng)的藥物靶點與疾病核心靶點有21個;藥對中槲皮素和木犀草素通過激活I(lǐng)ntegrin-linked kinase signaling信號通路調(diào)節(jié)IL-6、MAPK8、CASP3、IL-10、CCL2等水平,從而調(diào)節(jié)機體免疫起到治療COVID-19的作用,且兩者合用有協(xié)同作用。李艷嬌等[17]發(fā)現(xiàn),葛根-柴胡藥對的槲皮素、山柰酚通過調(diào)節(jié)IL-17信號通路和NF-κB信號通路,能改善肺部炎癥、調(diào)節(jié)免疫紊亂,從而調(diào)節(jié)MPP發(fā)熱癥狀。

1.6 葛根-靈芝-當(dāng)歸——干預(yù)抗氧化

向福等[18]發(fā)現(xiàn),葛根-靈芝-當(dāng)歸可能通過多成分、多靶點、多通路的方式調(diào)節(jié)細(xì)胞衰老、凋亡及抗缺氧反應(yīng)的過程來干預(yù)抗氧化。但藥對成分、靶點及通路眾多,且抗氧化的作用機制復(fù)雜,因而還需進(jìn)一步研究。

1.7 葛根-川芎——癌癥的新候選藥物

鄧雅文等[19]發(fā)現(xiàn),葛根-川芎配伍后主要涉及癌癥通路、神經(jīng)活性配體-受體相互作用、PI3K-Akt信號通路等10條通路,其中,葛根-川芎有效成分人源靶標(biāo)與癌癥通路富集程度最高,說明葛根-川芎配伍使用可能對癌癥有一定療效。葛根-川芎配伍可能是治療癌癥的新候選藥物。

1.8 葛根-淫羊藿-黃芪——AD

毛祥坤等[20]發(fā)現(xiàn),葛根-淫羊藿-黃芪可能通過鈣信號、Toll 樣受體、mTOR 等信號通路發(fā)揮治療AD的作用。中藥葛根-淫羊藿-黃芪化學(xué)成分多及作用機制復(fù)雜,使研究受限,因而還需進(jìn)一步探討。

上述研究預(yù)測了葛根配伍丹參、黃連、黃芩等藥后的相關(guān)藥理作用,具有廣泛的臨床應(yīng)用前景。因此,有必要進(jìn)一步研究這些藥對有效成分的相互作用機制,從而為更好發(fā)揮臨床療效提供依據(jù)。

2 葛根藥對動物實驗研究

據(jù)CNKI、PubMed最新資料顯示,常用葛根藥對有葛根-丹參、葛根-黃連、葛根-黃芪等。

2.1 葛根-丹參——心腦血管病變

葛根-丹參收載于《施今墨對藥》[21],功用為活血化瘀、去瘀生新,為臨床治療心腦血管病變的常用藥對之一。葛根-丹參[22]藥對能增強機體抗氧化能力,降低氧化應(yīng)激損傷,降低血管中oxLDL生成,從而保護(hù)血管內(nèi)皮。該藥對還通過調(diào)節(jié)糖尿病血管病變中ET-NO系統(tǒng)的紊亂,改善血管內(nèi)血流動力,從而加強對血管內(nèi)皮的保護(hù);兩者合用,其療效遠(yuǎn)大于單藥。ZHAI等[23]通過體外研究發(fā)現(xiàn),GD提取物在臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(HUVECs)有顯著的血管生成作用。在體內(nèi),GD提取物可能通過VEGF/VEGFR2信號通路升高心肌梗死邊緣區(qū)的VEGFR2和ERK蛋白表達(dá),降低血清中CK、LDH和TXB2水平,升高血清中VEGF、6-keto-PGF1α水平,從而對大鼠心肌梗死有一定保護(hù)作用。

2.2 葛根-梔子-川芎——腦缺血再灌注損傷

劉釗等[24]通過液相蛋白芯片的多藥效評價法發(fā)現(xiàn),葛根素、梔子苷和川芎嗪的配伍比為 1∶4∶3時,抗炎效果最好。動物實驗發(fā)現(xiàn),該藥對的最佳比例能減輕炎癥級聯(lián)反應(yīng),促進(jìn)腦部血流恢復(fù),從而改善腦缺血再灌注損傷。

2.3 葛根-黃連——TDM

葛根、黃連是《傷寒論》中葛根芩連湯的兩味藥,黃連素是黃連的主要成分,有降血糖[25]、抗炎[26]、抗菌[27]等作用;葛根素[28]是葛根的主要活性成分之一,被廣泛用于糖尿病、心腦血管等疾病。兩者都有一定降糖作用,二者合用,有很大的應(yīng)用價值。封芬等[29]通過建立糖尿病大鼠模型,給予灌藥后發(fā)現(xiàn),黃連素與葛根素合用能明顯降低糖尿病大鼠空腹血糖、改善糖耐量和血脂異常,且療效遠(yuǎn)高于單味藥。

2.4 葛根-知母——TDM

葛根、知母在臨床上被廣泛應(yīng)用于治療糖尿病,療效確切。韓莉花等[30]發(fā)現(xiàn),該藥對可能通過調(diào)控大腦HMGB1/RAGE/NF-κB通路,降低血糖及糖化血紅蛋白水平,從而改善糖尿病大鼠模型的認(rèn)知功能障礙。該項研究為臨床治療TDM提供了理論依據(jù)。

2.5 葛根-蒲公英-黃芪——TDM

李靖雯[31]發(fā)現(xiàn),蒲公英根∶葛根∶黃芪最佳協(xié)同質(zhì)量比為1∶1∶3時,對葡萄糖消耗量及肝糖原含量最高,對HK、PK活性影響最強。近年來,對蒲公英根-葛根-黃芪的藥理作用研究較少,藥物與化學(xué)成分的相互作用、代謝規(guī)律和作用機制值得進(jìn)一步研究。

2.6 葛根-三七——TDM新候選藥物

研究發(fā)現(xiàn),三七黃酮聯(lián)合葛根素可能通過改善脂質(zhì)代謝和抗脂質(zhì)過氧化,從而起到改善糖尿病大鼠高血糖癥狀的作用[32]。葛根-三七配伍可能是治療糖尿病的新候選藥物。

2.7 葛根-黃芪——TDM、RV、AD

葛根-黃芪藥對源于《證治匯補》中的黃芪葛根湯,具有益氣升清、通脈止眩的作用,臨床上適用于氣陰兩虛之高血壓病、冠心病、糖尿病等患者[33]。劉倩等[34-36]發(fā)現(xiàn),葛根-黃芪藥對可能通過激活PI3K/Akt信號通路或促進(jìn)脂肪組織APN、LEP的大量分泌,減少TNF-α、IL-12含量,以及降血糖、血脂,能影響肝臟、骨骼肌及脂肪組織的胰島素敏感度,從而達(dá)到治療糖尿病的目的。葛根與黃芪配伍還有一定的抗炎作用。盧歡倩等[37]發(fā)現(xiàn),當(dāng)葛根-黃芪劑量比例為1∶2時,有一定抗SA-11 株輪狀病毒(RV)腹瀉作用。此外,葛根-黃芪藥對[38]還對阿爾茨海默病(AD)有一定防治作用,能改善學(xué)習(xí)記憶能力、空間認(rèn)知功能障礙和AD病理變化,效果最接近黃芪散全方。

2.8 葛根-淫羊藿-黃芪——AD

董賢慧、馬冬雪等[39-42]通過體內(nèi)、體外實驗發(fā)現(xiàn),YHG可能通過上調(diào)鐵調(diào)素(HAMP)的表達(dá),促進(jìn)海馬CA3區(qū)解聚素金屬蛋白酶10(ADAM10)和解聚素金屬蛋白酶17(ADAM17)的表達(dá)下降,從而抑制BACE1的表達(dá),減少神經(jīng)元間β淀粉樣蛋白(Aβ)的生成,減少神經(jīng)元損傷和死亡,進(jìn)而起到改善AD的作用。

2.9 葛根-杜仲-淫羊藿——骨質(zhì)疏松

段雨劼等[43]通過去除卵巢建立骨質(zhì)疏松癥大鼠模型,用藥后發(fā)現(xiàn),高劑量組大鼠股骨中心和遠(yuǎn)心端骨密度、骨鈣含量均高于溶劑對照組,這說明葛根、杜仲、淫羊藿合用可以增加骨密度。目前,研究的重點是葛根、杜仲、淫羊藿藥對的藥理作用,因此有必要深入研究藥對配伍后化學(xué)成分的變化、比列,探究其配伍作用機制,為臨床應(yīng)用提供科學(xué)依據(jù)。

2.10 葛根-淫羊藿-太子參——抑郁

余煊等[44]研究發(fā)現(xiàn),太子膠囊(TZ)可通過調(diào)節(jié)NRSF/NRSE-TPH2信號通路,能改善實驗鼠的抑郁行為。這為臨床治療抑郁癥提供了新藥物,值得推廣。藥對配伍后的化學(xué)成分變化、配伍比例對疾病治療也很重要,需對該藥對進(jìn)行更深入的研究。

2.11 葛根-水飛薊——酒精性肝纖維化

譚越峰等[45]通過建立大鼠酒精性肝纖維化模型,給藥后發(fā)現(xiàn),水飛薊葛根復(fù)合物能有效改善酒精性肝纖維化,這說明葛根-水飛薊配伍可用來預(yù)防酒精肝。

3 葛根藥對的臨床應(yīng)用

3.1 葛根-丹參——慢性充血性心力衰竭、頸椎病

曾勝煌等[46]觀察90例慢性充血性心力衰竭患者發(fā)現(xiàn),觀察組(在對照組基礎(chǔ)上+葛根素注射液靜脈滴注)治療有效率顯著高于對照組(地高辛、氫氯噻嗪、硝酸甘油等+丹參酮IIA磺酸鈉注射液靜脈滴注),有效率為97.78%,且心臟功能指標(biāo)改善情況優(yōu)于對照組。這說明丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液與葛根素注射液合用,對治療慢性充血性心力衰竭效果良好。

趙文海教授運用葛根-丹參藥對配合天池傷科手法治療頸椎病,內(nèi)外結(jié)合,臨床效果滿意,為頸椎病提供了一種新治療方法,值得推廣[47]。

3.2 葛根-川芎-石菖蒲——頸椎病

《神農(nóng)本草經(jīng)》謂葛根、川芎和石菖蒲三藥皆主“痹”。葛根通經(jīng)絡(luò),石菖蒲祛痰化濁,川芎活血通絡(luò),三藥合用,優(yōu)勢互補,協(xié)同增效,起到通經(jīng)活絡(luò)、祛瘀化痰的作用。賴宇教授應(yīng)用葛根、川芎、石菖蒲劑量比3∶1∶1,結(jié)合癥狀加減治療頭痛、眩暈、耳鳴、耳聾、肩周炎、頸椎病等癥,脈象見寸脈弦滑而澀,療效非常顯著[48]。該經(jīng)驗為臨床治療頸椎病提供了思路。

葛根藥對臨床應(yīng)用文獻(xiàn)較少,將葛根藥對相關(guān)基礎(chǔ)研究成果轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用是目前治療領(lǐng)域的一個熱點,可進(jìn)一步探究。

4 結(jié)語

葛根是常用的傳統(tǒng)中藥。臨床上常與丹參、黃連、黃芪、麻黃等配伍,用于治療糖尿病、心腦血管等疾病。

藥對配伍理論是歷代醫(yī)家在《黃帝內(nèi)經(jīng)》配伍理論指導(dǎo)下,結(jié)合自身經(jīng)驗總結(jié)出來的配伍理論,體現(xiàn)了中醫(yī)藥辨證施治的科學(xué)內(nèi)涵。近年來,葛根藥對的研究雖取得了一些顯著進(jìn)展,但仍有一定局限性。筆者認(rèn)為,應(yīng)該從以下幾方面考慮:①葛根藥對研究應(yīng)結(jié)合多學(xué)科、多領(lǐng)域及現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)手段,利用大數(shù)據(jù)、系統(tǒng)生物學(xué)、網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)、食品科學(xué)等諸多工具平臺,揭示葛根藥對的配伍理論、藥理學(xué)機制及臨床應(yīng)用等,為臨床提供更科學(xué)有力的依據(jù)。②藥物配伍前后會發(fā)生一系列復(fù)雜的變化,可能存在化學(xué)成分的轉(zhuǎn)化或轉(zhuǎn)換。目前,圍繞葛根藥對配伍前后化學(xué)成分變化的研究相對較少,今后對其研究,可結(jié)合代謝組學(xué)、基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、藥效動力學(xué)等,進(jìn)一步闡釋潛在的生物標(biāo)志物、代謝途徑、配伍效應(yīng)和機制。③同一藥物,量不同效亦不同。藥對劑量的最佳配伍非常重要,劑量比例對有效成分的種類、溶出、吸收、代謝和臨床療效均有重要影響。除借助科學(xué)技術(shù)手段外,藥對研究還需結(jié)合中藥及方劑作用的多元性、復(fù)雜性、多靶性及非線性的中醫(yī)藥特色,找出最佳配伍比例,才能發(fā)揮出藥對更大的治療作用及范圍。④葛根藥對臨床應(yīng)用較少,如何將葛根藥對相關(guān)基礎(chǔ)研究成果應(yīng)用于臨床上防治和治療疾病是目前治療領(lǐng)域的一個熱點,可進(jìn)一步開展研究。