釔90微球內放射治療在肝惡性腫瘤的應用進展

張 涵 劉四斌

1 長江大學附屬荊州醫院放射科,湖北省荊州市 434000; 2 青島大學附屬威海市中心醫院放射科

肝細胞癌(HCC)是最常見的原發性肝癌,全世界每年都有一百多萬的新發和死亡病例[1],根據巴塞羅那指南,極早期和早期肝癌患者可以接受包括手術切除或肝移植在內的根治性治療,但大多數患者確診時已為中晚期,無法進行手術治療。對于中晚期患者,局部區域治療或全身治療成為主要治療方法。近年來,局部區域治療方法在肝惡性腫瘤中發展迅速。 釔 90放射性微球治療作為一種新興的療法受到廣泛關注。將釔 90微球注射入肝動脈可選擇性地向靶腫瘤提供高劑量的輻射,對周圍正常實質的輻射暴露有限,全身毒性低[2]。一般而言,對于無法切除的原發性或轉移性僅肝臟或肝臟為主的癌癥,無腹水或其他肝衰竭臨床體征、預期壽命> 12 周且體能狀態良好的患者,可優先考慮行釔90微球內放射治療[3]。

1 選擇性內放射治療原理

肝癌對放射治療具有很高的敏感性,放射治療可以有效延長肝癌患者的生存期。肝癌的放射治療分為內照射和外照射兩種方式,體外照射劑量往往比較大,至少需要120Gy才能對腫瘤細胞有效殺傷,但是超過30Gy就會損傷正常肝組織,增加放射性肝炎等并發癥的發生率,而內照射治療既保證了高劑量腫瘤殺傷作用,也能降低對正常肝組織的影響。選擇性內放射治療(Selective internal radiation therapy,SIRT)是一種新興的動脈內放療栓塞療法,在SIRT中,通過肝動脈將放射性栓塞微球送到肝腫瘤部位,放射性栓塞微球停留在小動脈水平,并通過衰變作為輻射點在保留目標肝段的血流基礎上以促進輻射損傷,所以對于伴有門靜脈癌栓的患者也可以使用該治療方法。

SIRT最常用的放射性物質是釔90微球,釔90微球內放射治療能夠選擇性地向腫瘤提供高劑量輻射并具有可接受的毒性,接受該治療方法的肝惡性腫瘤患者,腫瘤縮小明顯且并發癥也少。美國FDA在2002年批準樹脂微球用于結直腸癌肝轉移的治療。目前國家藥品監督管理局于2022年1月正式批準釔90微球注射液上市,并于5月7日在國內正式投入使用。

2 釔90微球的物理性質

釔 90是SIRT中最常用的同位素,是一種純輻射發射器,半衰期為64.2h,平均組織穿透力為2.4mm,具有良好的穩定性,無危害性的衰變后產物。釔90微球因血流動力學效應只能聚集在腫瘤組織中,使得腫瘤區域的電離輻射劑量高達100～150Gy,產生強大的殺瘤效應,同時對正常肝組織影響較小。釔 90具有較高的射線能量,放射持續約7個半衰期,明顯短于HCC細胞的增殖時間,能夠有效抑制腫瘤生長。目前全球范圍內一共有兩種類型釔 90微球可供臨床使用,主要材質不同,適應證也不同。一種是澳大利亞悉尼的SIR-Spheres樹脂微球,用于治療不可切除結直腸癌肝轉移,已經于今年1月被國家藥監局獲批登陸中國。另外一種則是英國倫敦的TheraSphere玻璃微球,1999年獲FDA批準用于治療不可切除的肝癌。樹脂微球的比重接近血液的比重,在血流中分布更均勻,因此相較大比重的玻璃微球可以均勻分布在腫瘤血管床中[4]。樹脂微球可以與造影劑接觸,微球注入過程中可以在數字減影血管造影(Digital subtraction angiongraphy,DSA)監測下進行,玻璃微球注入過程中需要使用高壓推注技術,并且不能與造影劑接觸,所以術中無法通過DSA觀察注入情況。目前,沒有強有力的證據表明接受樹脂或玻璃微球治療的患者的生存率存在差異。

3 SIRT的研究現狀

3.1 SIRT的單獨治療 經動脈化療栓塞術(Transarterial chemoembolization TACE)是不可切除的HCC患者的標準治療,但Salem[5]的研究發現SIRT具有替代TACE的潛力,研究中SIRT組患者的中位進展時間(> 26 個月)明顯長于 TACE 組患者(6.8 個月),兩組不良事件發生率相似。雖然,兩組之間的總生存率沒有顯著差異,但延長的生存能保證患者有時間等待肝移植。對于晚期肝癌的全身治療首選索拉非尼,部分研究將SIRT與索拉非尼加以對比[6],發現釔 90內放射治療的疾病控制率和中位生存期與索拉非尼相似,但擁有更高的生活質量和更少的治療相關毒性。門靜脈血栓(Portal vein thrombosis,PVT)在HCC的患者發生率較高占10%～40%,這類患者無法進行傳統的局部治療,例如TACE。這類患者的門靜脈壓力通常很高,因為TACE具有栓塞作用,會增加肝衰竭以及胃底食管靜脈曲張的風險。具有微栓塞作用的SIRT可以用于PVT的患者,Garin等[7]根據數據計算個性化釔90使用劑量,發現使用較高劑量的釔90治療PVT患者,SIRT術后的中位生存期可達23個月,其中Child-Pugh A級患者為24.5個月,Child-Pugh B級患者為18個月。

3.2 SIRT的聯合治療 索拉非尼是晚期肝細胞癌患者的推薦治療方案[8]。SORAMIC實驗[9]對比了單用索拉非尼與SIRT聯合索拉非尼對HCC患者生存情況的影響。研究結果發現與單獨使用索拉非尼相比,聯合治療并沒有顯著改善總生存期,但是對實驗人群的亞組分析顯示,聯合治療可以延長不伴有肝硬化的HCC、非酒精性病因的HCC、≤65歲這幾類亞組患者的總生存期。該研究為聯合治療可能受益的患者群體提供了思路。SIRveNIB實驗[10]也證實接受SIRT治療患者與索拉非尼治療相比中位生存期沒有顯著差異,但是SIRT治療組具有更高的客觀緩解率。放射治療,無論是外部放療還是SIRT都可以使腫瘤的抗原數量釋放增加,增加載有抗原的樹突細胞的數量并誘導其成熟。由此會產生抗原呈遞過程增強,有助于刺激T細胞活化加強機體對腫瘤的免疫反應[11]。Cracium等[12]發現患者接受SIRT治療后,患者的CD4和CD8T細胞表達顯著增加。Tai等[13]的一項SIRT聯合納武利尤單抗治療不能手術切除的HCC 2期試驗得到令人欣喜結果,36名患者接受了聯合治療,1名患者完全緩解,10名患者部分緩解,客觀反應率30.6%。相較于納武尤利單抗單藥治療明顯提高。

3.3 SIRT的放射性肝段/葉切除術 腫瘤切除或消融被認為是HCC≤3cm患者的治愈性療法,但是部分患者因肝功能差、腫瘤靠近膽管樹或脈管系統等重要結構,消融及手術切除是不可行的。放射性肝段切除術(Radiation segmentectomy,RS)為這類患者提供了一種治療新方法,RS定義為向1或2個肝節段內投送大劑量的釔90微球,使腫瘤細胞和周圍正常肝組織壞死,類似手術切除的效果。RS對于早期肝臟腫瘤有著顯著療效。部分HCC患者腫瘤較大,采取根治性切除術需要切除較大的肝組織,使得殘余肝臟體積太小影響患者預后。放射性肝葉切除術(Radiation lobectomy,RL)利用內放射治療引起治療側肝葉萎縮而對側肝葉代償性增大,使這類患者可以接受手術治療。門靜脈栓塞術(Portal vein embolization,PVE)也可以使肝臟體積增大,提高手術成功率,并且采用PVE的患者肝臟體積增大速率較RL快,但是RL在促進肝臟體積增大的同時腫瘤也得到了充分控制,PVE通常禁用于伴有門靜脈血栓的HCC患者,總之,RL可能會代替PVE成為肝癌手術的橋接治療方式。

3.4 SIRT的降期轉化及橋接治療 許多患有局部、非轉移性 HCC 腫瘤的患者最初不適合肝切除術,可能是由于腫瘤特征(尺寸較大或多灶性)或潛在的慢性肝病,以及潛在的術后殘余肝臟不足使患者面臨術后肝衰竭的風險。對于無法手術治療的HCC患者,局部和(或)全身治療可以讓腫瘤降期,從而為手術干預和長期生存提供機會,因此“轉化及橋接療法”的主要目的是減輕腫瘤負擔,使患者能夠接受手術切除。目前可采用的降期治療方法包括放射治療、經動脈化療栓塞、SIRT、全身治療等多種治療,其中SIRT治療具有獨特的優勢,可以通過對腫瘤大劑量的放射治療,使腫瘤得到有效的控制,治療的同時使對側肝組織增大,幾項研究證明在不可切除的HCC患者中,SIRT可以降低腫瘤分期[14]。Tabone等[15]單中心研究報告稱,約有20%的不可切除HCC和門靜脈血栓形成患者在SIRT術后降期并符合手術條件,降期后手術的患者中位生存期可達54個月。SIRT還可以用作肝硬化患者肝切除或移植前的橋接方式。Ruchuad[16]的一項單中心隊列研究中的26名患者在接受SIRT治療后接受了肝移植,中位生存期顯著延長至69.0個月。將釔 90選擇性地輸注到肝臟的腫瘤部分進行高劑量的輻射,同時保留健康的肝實質。該方法提高了手術安全性,并且可以使更多的患者有資格接受治愈性肝切除和移植。

3.5 SIRT的并發癥 在過去的 20年中,由于對患者選擇和放射治療裝置的包括血管造影術在內等技術的改進,SIRT總體上是安全的,不良反應和并發癥較TACE治療發生率更低且表現得更加輕微。對于釔90內放射治療來說,能夠早期快速地識別并發癥至關重要,這是指導后續處理的重要環節。疲勞是最常見的副作用,非靶點放療引起的嚴重并發癥,如胃腸道潰瘍、放射性胰腺炎、放射性肺炎、放射性膽囊炎和放射性皮炎等很少見。內放射治療引起的肝病和肝周積液或胸腔積液主要發生在需要大葉治療的肝功能儲備有限的患者中。其他并發癥如膽管壞死、膽汁瘤和肝膿腫在肝轉移瘤的治療中更常見。相較于其他HCC患者,伴有肝硬化的HCC患者,在釔90內放射治療中更容易產生不良反應和并發癥。因為患者肝硬化的存在使肝臟內的微循環發生改變,容易形成動靜脈瘺,在此基礎上給予釔90治療,由于肝內各區域血供不均,從而導致釔90粒子分布不均,有可能使正常組織內粒子增多而腫瘤部位粒子分布減少,減弱了釔90的放射治療作用,增加術后不良反應和并發癥的發生率,因此,在伴有肝硬化的HCC患者中,應該嚴格控制粒子的放射劑量。

4 SIRT治療的展望

SIRT是一種新興的治療方法,逐漸成為治療不可切除的原發性肝癌或轉移性肝腫瘤的重要選擇。但仍然存在許多問題需要進一步研究與改進,比如公式化的給藥劑量需要向個體化改進;治療術后的評估方式仍需明確;玻璃微球與樹脂微球二者對生存時間的影響是否存在差異仍需研究;由于微球依賴進口,高昂的治療費用也是亟待解決的問題。最近許多大型、前瞻性、多中心、隨機臨床試驗的結果已經發表,例如DOORwaY90研究[17],該研究結果將有助于明確SIRT作為HCC一線治療的潛在益處。目前除了釔90微球外,鈥166微球也受到了廣泛的關注,迄今為止雖然沒有獲得FDA批準,但已經獲得了歐洲商業可用性商標,鈥166微球是一種高能和射線的發射體,鈥具有順磁性,能夠通過MRI觀察微球的分布情況,在HEPARⅡ試驗中[18],38名患者接受了鈥166的治療方案,73%的患者疾病得到控制,中位生存期為14.5個月。主要的不良事件是惡心、腹痛和疲勞,不良反應及副作用在可耐受和可控制的范圍內[18],目前正在改進采用鈥166的SIRT治療,主要的方案為制造具有更高鈥166含量和比活性的微球[19],或通過使用防止輸注劑回流的新導管來增加腫瘤對微球的吸收量。

總而言之,隨著對SIRT研究的深入以及技術層面的進步,SIRT將有望替代外科手術,為肝惡性腫瘤患者帶來希望。