食物過敏與炎癥性腸道疾病關(guān)聯(lián)性的研究進(jìn)展

陳碧華，吳雨泓，吳 歡，孟軒夷，陳紅兵

（1.南昌大學(xué) 食品科學(xué)與技術(shù)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，江西 南昌 330047；2.南昌大學(xué)食品學(xué)院，江西 南昌 330047；3.南昌大學(xué) 江西省食物過敏重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，江西 南昌 330047；4.南昌大學(xué)中德聯(lián)合研究院，江西 南昌 330047）

食物過敏是暴露于某種食物后反復(fù)發(fā)生的、由特定免疫反應(yīng)引起的不良反應(yīng)，已成為全球性食品安全問題之一[1]。隨著科研工作者對食物過敏認(rèn)識的深入，發(fā)現(xiàn)胃腸道疾病可通過改變腸道通透性以及黏膜屏障免疫系統(tǒng)促進(jìn)食物過敏的發(fā)生[2-3]。目前，發(fā)病率日益增長的炎癥性腸道疾病（inflammatory bowel disease，IBD）已逐漸進(jìn)入人們的視野。IBD是一種發(fā)病機(jī)制仍不清楚的慢性腸道炎癥性疾病，包括克羅恩病（Crohn’s disease，CD）和潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis，UC），而食物過敏是對攝入食物的免疫和臨床耐受被打破導(dǎo)致免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）E和/或非IgE介導(dǎo)的過敏性疾病[4-5]。盡管食物過敏與IBD是兩種不同的疾病，但兩者卻具有許多方面的相似之處，包括臨床癥狀、流行病學(xué)、病理機(jī)制甚至一些臨床治療方法。因此，本文在闡述食物過敏與IBD發(fā)病率和臨床癥狀相似性的基礎(chǔ)上，重點(diǎn)討論兩者在發(fā)病機(jī)制上的關(guān)聯(lián)性，最后概述針對IBD患者未來緩解或避免食物過敏的方法以及應(yīng)對策略。

1 食物過敏與IBD發(fā)病率及臨床癥狀的相似性

1.1 食物過敏與IBD發(fā)病率的相似性

近年來，全球食物過敏的發(fā)病率一直穩(wěn)步上升，近30 年工業(yè)化/西方地區(qū)食物過敏發(fā)病率增加的速度尤為顯著[5]。研究表明，世界范圍內(nèi)約有5%的成年人及8%的嬰幼兒對食物過敏，但是食物過敏的發(fā)病率具有很大的國家和地區(qū)差異性[6]。例如，Prescott等[7]評估了橫跨歐洲、亞洲/大洋洲、美洲、非洲和中東89 個(gè)國家的兒童食物過敏發(fā)病率，發(fā)現(xiàn)德國、意大利、瑞士、丹麥、中國和澳大利亞等國家兒童的發(fā)病率不足5%，而哥倫比亞和芬蘭兒童的發(fā)病率則高達(dá)10%～15%，英國兒童的發(fā)病率甚至高達(dá)15%以上。同樣，食物過敏的發(fā)病率在成年人中也出現(xiàn)地區(qū)差異性。Lyons等[8]對歐洲8 個(gè)城市人群進(jìn)行問卷調(diào)查，發(fā)現(xiàn)成年人中食物過敏發(fā)病率最低為0.3%（雅典），最高可達(dá)5.6%（蘇黎世）。

隨著人們生活水平和衛(wèi)生條件的提高，無論在發(fā)展中國家還是發(fā)達(dá)國家，IBD與食物過敏類似，其發(fā)病率出現(xiàn)升高的趨勢，同樣表現(xiàn)出國家和地區(qū)的差異性。近50 年來IBD在西方國家的發(fā)病率穩(wěn)步上升，但在新興工業(yè)化國家和發(fā)展中國家的發(fā)病率卻增長迅速[4]。1990-2017年流行病學(xué)研究數(shù)據(jù)表明，全球IBD患者已從370萬 人增加到680萬 人（增加了85.1%），已然成為全球關(guān)注的另一健康問題[9]。

目前，多項(xiàng)研究均表明食物過敏與IBD的發(fā)病率不僅同步上升，而且互相促進(jìn)增長。其中，IBD患者中食物過敏的發(fā)病率顯著高于健康人群[2,10-13]。例如，Grzybowska-Chlebowczyk等[10]調(diào)查了95 名2～18 歲的IBD患者，發(fā)現(xiàn)32.5%的UC患者和21%的CD患者存在IgE依賴型食物過敏。Imanzadeh等[12]發(fā)現(xiàn)28 名IBD兒童中有60.7%的患者存在食物過敏，其中35.7%的患者對多種食物過敏。Johnson等[13]檢測了29 例UC患者、37 例CD患者和100 例健康人員，對照血漿中食物過敏原（22 種）和吸入性過敏原（28 種）的特異性IgE，發(fā)現(xiàn)UC患者對食物過敏原和吸入過敏原的敏感率均較高，而CD患者則僅對吸入性過敏原的敏感率較高。同樣，亦有食物過敏促進(jìn)IBD發(fā)病率增加的相關(guān)報(bào)道，Virta等[14]對595 名IBD芬蘭兒童進(jìn)行回顧性調(diào)查，發(fā)現(xiàn)在嬰兒期患有牛奶過敏的CD患者和UC患者數(shù)量分別是未曾患過牛奶過敏的1.92 倍和1.71 倍，其中以腹部癥狀為主要臨床表現(xiàn)的牛奶過敏患兒感染CD的風(fēng)險(xiǎn)最高，此項(xiàng)調(diào)查說明嬰幼兒早期食物過敏增加了日后患IBD的風(fēng)險(xiǎn)性。幾年后，Virta等[15]繼續(xù)對芬蘭兒童（1999-2002年出生，n＝225041）進(jìn)行了食物過敏和IBD的調(diào)查，發(fā)現(xiàn)患有牛奶過敏的兒童更容易發(fā)生兒童IBD（牛奶過敏兒童和非牛奶過敏兒童發(fā)病比為2.6∶1），且患UC的風(fēng)險(xiǎn)比患CD更高，此外，與非牛奶過敏的兒童患IBD的年齡（12 歲）相比，牛奶過敏的兒童出現(xiàn)IBD的年齡（9 歲）更小。上述流行病學(xué)研究數(shù)據(jù)表明，食物過敏與IBD的發(fā)病率呈正相關(guān)，并互為促進(jìn)影響。

1.2 食物過敏與IBD臨床癥狀的相似性

食物過敏的臨床癥狀表現(xiàn)多樣，主要涉及胃腸道系統(tǒng)、皮膚系統(tǒng)和呼吸道系統(tǒng)（表1）[1]，其中胃腸道系統(tǒng)癥狀尤為顯著。雖然食物過敏的主要發(fā)生部位是小腸，而IBD的主要發(fā)生部位是結(jié)腸（CD發(fā)病部位最常見于末端回腸，而UC從盲腸近端延伸至不同部位），但是IBD與食物過敏具有許多相似的臨床癥狀，如腹痛、腹瀉（偶爾伴有黏液和排血）、全身虛弱、身體不適和吸收不良（呼吸困難、體質(zhì)量減輕、貧血等）（表1）。有證據(jù)表明，食物過敏能引發(fā)IBD并出現(xiàn)腸道出血癥狀，尤其在嬰兒中最為常見；此外，IBD患者也會出現(xiàn)皮膚損傷和呼吸道等典型的食物過敏癥狀[16]。可見，食物過敏與IBD臨床癥狀不僅相似，還互相促進(jìn)并同時(shí)出現(xiàn)。

表1 食物過敏和IBD的臨床癥狀[17-20]Table 1 Clinical symptoms of food allergy and IBD[17-20]

2 食物過敏與IBD發(fā)病機(jī)制的關(guān)聯(lián)性

食物過敏和IBD的發(fā)病機(jī)制都是環(huán)境因素、免疫和遺傳相互作用的結(jié)果（圖1），目前兩者在環(huán)境因素、腸道微生物和免疫系統(tǒng)方面存在許多的關(guān)聯(lián)性。

圖1 食物過敏和IBD之間的聯(lián)系[21]Fig.1 Relationship between food allergy and IBD[21]

2.1 環(huán)境因素

“衛(wèi)生假說”是目前解釋工業(yè)化國家自身免疫性疾病和過敏性疾病發(fā)病率上升的一種主要觀點(diǎn)[22]。該觀點(diǎn)認(rèn)為，兒童早期感染的機(jī)會越少（如缺乏共生微生物和寄生蟲的接觸），機(jī)體免疫系統(tǒng)的自然發(fā)育則會受到抑制，導(dǎo)致免疫耐受性喪失，日后發(fā)展為自身免疫病和過敏性疾病的幾率越高[23]。目前，自然分娩、母乳喂養(yǎng)、社交接觸、戶外活動、飲食調(diào)節(jié)和減少抗生素使用等多種策略的組合有助于調(diào)節(jié)嬰幼兒的微生物菌群和免疫系統(tǒng)的發(fā)育，可預(yù)防日后自身免疫性疾病（如多發(fā)性硬化癥）、過敏性疾病（如食物過敏）或/及慢性腸道炎癥（如IBD）的發(fā)展[24-25]。

2.1.1 分娩方式

分娩方式是影響嬰幼兒腸道微生物定植和多樣性的一個(gè)重要因素。陰道分娩嬰兒的腸道微生物群落與母親的陰道微生物結(jié)構(gòu)相似，以乳桿菌屬（Lactobacillus）、普雷沃氏菌屬（Prevotella）或斯尼斯菌屬（Sneathia）為主，而剖腹產(chǎn)嬰兒的腸道微生物群落以葡萄球菌屬（Staphylococcus）、棒狀桿菌屬（Corynebacterium）和丙酸桿菌屬（Propionibacterium）為主[26]。越來越多的證據(jù)表明，分娩方式導(dǎo)致的腸道微生物區(qū)系組成差異會影響嬰幼兒后期的免疫反應(yīng)[27]。例如，在一項(xiàng)對7 歲兒童糞便樣本進(jìn)行的研究中，發(fā)現(xiàn)陰道分娩兒童糞便所含梭狀芽孢桿菌（Clostridium）數(shù)量明顯高于剖腹產(chǎn)兒童，而這種差異會延續(xù)到嬰兒期以后[28]。Papathoma等[29]對459 名嬰兒進(jìn)行了為期3 年的調(diào)查，發(fā)現(xiàn)剖腹產(chǎn)嬰幼兒患食物過敏的幾率是陰道分娩嬰幼兒的3 倍，且父母中至少一人過敏的剖腹產(chǎn)嬰幼兒患食物過敏的幾率比非過敏父母的陰道分娩嬰幼兒高出10 倍。Pyrh?nen等[30]的一項(xiàng)調(diào)查同樣發(fā)現(xiàn)母親無特應(yīng)性疾病的剖腹產(chǎn)嬰幼兒患食物過敏的概率是陰道分娩嬰幼兒的3 倍，但不同的是母親患有特應(yīng)性疾病的陰道分娩嬰幼兒的食物過敏發(fā)生率僅比母親患有特應(yīng)性疾病的剖腹產(chǎn)嬰幼兒高出1.2 倍。不僅如此，已有證據(jù)表明分娩方式同樣影響患IBD的風(fēng)險(xiǎn)，Bager等[31]對210萬丹麥人進(jìn)行了全國隊(duì)列研究，發(fā)現(xiàn)無論其父母是否患有IBD，剖腹產(chǎn)增加了0～14 歲兒童患有IBD的風(fēng)險(xiǎn)；Andersen等[32]對2672708 名丹麥兒童分析發(fā)現(xiàn)，剖腹產(chǎn)兒童患IBD的概率是陰道分娩兒童的1.07 倍；但隨后Bernstein等[33]對1671 名IBD患者和10488 名健康人群進(jìn)行調(diào)查，發(fā)現(xiàn)剖腹產(chǎn)與IBD患病率的增加并沒有關(guān)聯(lián)；并且Bruce等[34]同樣發(fā)現(xiàn)剖腹產(chǎn)與陰道分娩在患IBD的風(fēng)險(xiǎn)上并沒有顯著性差異。可見，剖腹產(chǎn)通過改變嬰幼兒腸道微生物的定植和多樣性進(jìn)而增加生命后期患食物過敏的風(fēng)險(xiǎn)，但這種改變是否影響IBD的風(fēng)險(xiǎn)性，仍需要進(jìn)一步探索。

2.1.2 抗生素的使用

抗生素的使用可以改變腸道微生物區(qū)系組成和降低腸道微生物多樣性。目前，抗生素在發(fā)展中國家和發(fā)達(dá)國家都得到了廣泛應(yīng)用，尤其在發(fā)展中國家的使用率越來越高，這可能是導(dǎo)致食物過敏和IBD患病率上升的主要環(huán)境因素之一。Bashir等[35]研究表明，抗生素的使用改變了小鼠的腸道菌群結(jié)構(gòu)，破壞了Toll樣受體（tolllike receptor，TLR）4的信號傳遞，促進(jìn)了花生特異性IgE和輔助性T細(xì)胞（helper T cell，Th）2細(xì)胞因子的高效表達(dá)，從而導(dǎo)致花生過敏反應(yīng)的發(fā)生。人群隊(duì)列研究表明，嬰兒出生12 個(gè)月內(nèi)使用抗生素與食物過敏的患病率顯著相關(guān)（比值比（odds ratio，OR）1.21），抗生素使用5 次或以上的兒童食物過敏患病率是未使用過抗生素兒童的1.64 倍[36]。隨后，Hirsch等[37]評估了30060 名兒童抗生素的使用與食物過敏之間的關(guān)聯(lián)，發(fā)現(xiàn)攝入3 次或以上抗生素的兒童比沒有攝入抗生素的兒童患有食物過敏的幾率更高（牛奶過敏1.78 倍、非牛奶食物過敏1.65 倍），且年齡越小關(guān)聯(lián)性越強(qiáng)。Mets?l?等[38]也證實(shí)了這一結(jié)論，發(fā)現(xiàn)母體在懷孕前/中以及孩子出生1 個(gè)月內(nèi)服用抗生素可增加?jì)胗變号Ｄ踢^敏的發(fā)生率。同樣，抗生素的使用在IBD中也有廣泛研究。例如，Aniwan等[39]比較了736 名IBD患者和1472 名健康人群使用抗生素的情況，發(fā)現(xiàn)抗生素的使用增加了IBD的發(fā)生率（CD患病率增加了3.01 倍、UC患病率增加了2.94 倍），此外，累計(jì)使用抗生素時(shí)間不短于30 d的IBD發(fā)生率增加了6.01 倍，在小于18 歲、18～60 歲期間和大于60 歲時(shí)使用過抗生素的IBD發(fā)生率分別增加了4.27、2.97 倍和2.72 倍。Kronman等[40]在英國進(jìn)行了一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究，發(fā)現(xiàn)使用過抗生素的個(gè)體患有IBD的風(fēng)險(xiǎn)比沒有使用過抗生素的個(gè)體增加了84%，而且這種風(fēng)險(xiǎn)會隨著年齡的增加而降低，1 歲前使用過抗生素的個(gè)體患有IBD的風(fēng)險(xiǎn)是對照組的5.51 倍，而5～15 歲使用過抗生素的個(gè)體患有IBD的風(fēng)險(xiǎn)則是對照組的2.62 倍；此外，研究還發(fā)現(xiàn)抗生素使用的次數(shù)每增加一次會增加6%的IBD患病風(fēng)險(xiǎn)。另一項(xiàng)來自加拿大曼尼托巴省的研究發(fā)現(xiàn)，成年IBD患者在確診前2～5 年內(nèi)使用過抗生素的比例更高，且接受3 次或以上抗生素治療的患者被確診為IBD的幾率是對照組的1.5 倍[41]。因此，以上研究均表明了抗生素的使用是食物過敏和IBD發(fā)生的易感因素。

2.1.3 母乳喂養(yǎng)

母乳是新生兒生命初期最理想的營養(yǎng)來源，母乳富含的營養(yǎng)物質(zhì)以及免疫調(diào)節(jié)因子（細(xì)胞因子、生長因子、可溶性受體、維生素和寡糖等）在新生兒腸道屏障的成熟以及免疫系統(tǒng)的發(fā)育中起著重要作用[42-43]。目前，母乳喂養(yǎng)被建議作為預(yù)防食物過敏的首要措施[44]。van Odijk等[45]在一項(xiàng)系統(tǒng)回顧中發(fā)現(xiàn)，純母乳喂養(yǎng)對兒童早期的牛奶過敏有預(yù)防作用。然而，最近的研究卻發(fā)現(xiàn)母乳喂養(yǎng)并不能對食物過敏起到保護(hù)作用，例如，Goldsmith等[46]在一項(xiàng)對5276 名兒童的調(diào)查研究中發(fā)現(xiàn)，純母乳喂養(yǎng)與兒童1 歲時(shí)食物過敏的發(fā)生并無關(guān)聯(lián)性，一些觀察性研究甚至發(fā)現(xiàn)母乳喂養(yǎng)的嬰兒患食物過敏的風(fēng)險(xiǎn)增加[46-47]。因此，母乳喂養(yǎng)與食物過敏之間的關(guān)系仍有爭議，未來仍需進(jìn)行更多的探討。對于IBD，多項(xiàng)研究已發(fā)現(xiàn)母乳喂養(yǎng)可以通過母乳中的營養(yǎng)物質(zhì)以及免疫調(diào)節(jié)因子來降低患IBD的風(fēng)險(xiǎn)[48-51]。Madsen等[52]將白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-10基因缺陷小鼠在出生時(shí)進(jìn)行交叉喂養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)當(dāng)喂食正常母乳時(shí)，IL-10?/?小鼠體內(nèi)的腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α和干擾素（interferon，IFN）-γ水平降低，且IBD癥狀明顯減輕。在一項(xiàng)對亞太地區(qū)人群的研究中發(fā)現(xiàn)母乳喂養(yǎng)時(shí)間越長，其IBD的保護(hù)性越強(qiáng)，當(dāng)嬰兒母乳喂養(yǎng)長于12 個(gè)月時(shí)，患IBD的風(fēng)險(xiǎn)降低84%[53]。因此，母乳喂養(yǎng)可作為IBD的預(yù)防措施。

2.1.4 VD的缺乏

目前已證實(shí)食物過敏發(fā)病率的地區(qū)差異性與地區(qū)日照長短所導(dǎo)致的人體合成VD水平差異有關(guān)，因此，VD缺乏是食物過敏高發(fā)的另一危險(xiǎn)因素[47]。Wawro等[54]測定了2815 名10 歲德國兒童血清中25-羥基VD（25(OH)D）的濃度，發(fā)現(xiàn)血清25(OH)D濃度低的兒童，其食物過敏原特異性IgE陽性率以及發(fā)病率較高。同樣，VD也已證實(shí)在IBD的發(fā)病機(jī)制中起重要作用，其中VD的缺乏能夠明顯導(dǎo)致CD的發(fā)病。Schaffler等[55]分析對比了7 例CD患者和10 例健康人員體內(nèi)VD水平對腸道菌群的影響，發(fā)現(xiàn)服用VD的CD患者可通過調(diào)節(jié)腸道菌群的組成和增加潛在有益菌群（Alistipes、Barnesiella、Porphyromonadaceae、Roseburia、Anaerotruncus、Subdoligranulum、Ruminococaceae）的豐度來改善CD患者的癥狀。Ananthakrishnan等[56]對72719 名女性進(jìn)行了隊(duì)列研究，發(fā)現(xiàn)血漿VD水平較高的女性患有CD的可能性較低。而隨后在Ananthakrishnan等[57]對3217 名確診的IBD患者的研究中發(fā)現(xiàn)，VD水平會進(jìn)一步影響IBD患者的住院和手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，如血漿25(OH)D質(zhì)量濃度低于20 ng/mL的IBD患者比血漿25(OH)D質(zhì)量濃度高于30 ng/mL患者的住院和手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)分別增加了2.07 倍和1.76 倍，同時(shí)，血漿初始25(OH)D質(zhì)量濃度低于30 ng/mL但隨后恢復(fù)正常的CD患者與一直缺乏25(OH)D的CD患者相比，其手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)降低了44%。

2.1.5 飲食

西式飲食（高糖、高脂、低膳食纖維）與腸道微生物的變化、腸道黏液層的減少、腸道通透性的增加以及腸道免疫系統(tǒng)的激活有關(guān)[58]。研究表明，富含膳食纖維的飲食能促進(jìn)腸道微生物菌群產(chǎn)生更多的短鏈脂肪酸，它們可通過激活G蛋白偶聯(lián)受體（G protein-coupled receptors，GPCRs）、增加調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（regulatory T cell，Tregs）數(shù)目來提高黏膜免疫耐受性[59]。因此，近年來科學(xué)家們認(rèn)為西式飲食是食物過敏高發(fā)的另一主要原因。Tan Jian等[60]在動物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)高纖維飲食可重塑腸道微生態(tài)，增加短鏈脂肪酸的產(chǎn)生，并通過提高CD103＋樹突狀細(xì)胞（dendritic cells，DCs）的視黃醛脫氫酶活力來增強(qiáng)小鼠的口服耐受性，預(yù)防食物過敏。Grimshaw等[61]調(diào)查了嬰兒1 歲前的飲食模式與2 歲時(shí)食物過敏發(fā)病率之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)高含量的水果、蔬菜和家庭自制食物組成的1 歲前飲食模式可降低嬰兒2 歲時(shí)食物過敏的發(fā)病率。同樣，高脂低纖維飲食同樣與IBD的風(fēng)險(xiǎn)成正相關(guān)。Amre等[62]在一項(xiàng)病例對照研究中揭示了ω-3多不飽和脂肪酸、水果和蔬菜的攝入量與CD的風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)，其中膳食纖維的效果最為顯著，膳食纖維攝入量高的兒童的CD患病率降低了88%。Ananthakrishnan等[63]對170805 名女性進(jìn)行了長達(dá)26 年的前瞻性跟蹤調(diào)查，發(fā)現(xiàn)攝入較多的ω-3多不飽和脂肪酸可降低UC的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，而長期攝入大量反式不飽和脂肪酸則增加了UC的發(fā)病趨勢。隨后，在一項(xiàng)對170776 名女性進(jìn)行的前瞻性跟蹤調(diào)查中同樣發(fā)現(xiàn)，膳食纖維攝入量高的女性CD的發(fā)生率顯著降低；此外，除了纖維的總攝入量外，不同的纖維來源也會產(chǎn)生不同的影響，從水果和蔬菜中攝取的膳食纖維與降低CD的風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，而來自全谷物、谷類或麩皮的纖維與降低CD的風(fēng)險(xiǎn)無關(guān)，這種差異主要是因?yàn)樗械睦w維是可溶性或可發(fā)酵的纖維，可被腸道菌群代謝生成短鏈脂肪酸，抑制細(xì)菌移位，可維持腸道屏障的完整與穩(wěn)態(tài)[64]。

2.2 腸道微生物

綜上所述，分娩方式和嬰兒喂養(yǎng)類型等因素均可改變嬰兒期腸道微生物群落的組成以及日后腸道微生物的穩(wěn)定性與多樣性。越來越多的證據(jù)表明，腸道微生物區(qū)系與食物過敏和IBD的發(fā)病機(jī)制有關(guān)，大多數(shù)的食物過敏和IBD患者都會出現(xiàn)腸道菌群失調(diào)現(xiàn)象（表2），并且腸道微生物組成越復(fù)雜，其患食物過敏和IBD的風(fēng)險(xiǎn)就越低[65-66]。對于食物過敏，腸道微生物失調(diào)破壞了腸道上皮屏障功能，使腸道黏液層受損，增加了食物抗原的滲透性。受損或應(yīng)激的上皮細(xì)胞釋放IL-25、IL-33和胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素（thymicstromallymphopoieti，TSLP），激活2型固有淋巴樣細(xì)胞（group 2 innate lymphoid cells，ILC2s）產(chǎn)生IL-4和IL-13，打破Th1/Th2平衡偏向Th2反應(yīng)，促進(jìn)食物過敏的發(fā)生[67-68]。對于IBD，腸道菌群結(jié)構(gòu)的變化或失衡導(dǎo)致了免疫系統(tǒng)的紊亂，使機(jī)體處于促炎狀態(tài)，與此同時(shí)，DCs、巨噬細(xì)胞和上皮細(xì)胞上的TLR和Nod樣受體（Nod-like receptor，NLR）與失衡的微生物區(qū)系相互作用，促進(jìn)Th17細(xì)胞、3型固有淋巴樣細(xì)胞（group 3 innate lymphoid cells，ILC3s）和Th1細(xì)胞的分化，分泌促炎細(xì)胞因子，引發(fā)IBD[69]。另有研究表明，IBD患者常伴隨患有食物過敏，是因?yàn)镮BD導(dǎo)致的胃腸道炎癥以及隨后的抗生素治療誘發(fā)患者腸道微生物失調(diào)，打破了對外來食物抗原的免疫耐受，從而促進(jìn)了食物過敏的發(fā)生[70]。

表2 食物過敏和IBD腸道微生物變化[65-66,69,71-72]Table 2 Microbiota changes associated with food allergy and IBD[65-66,69,71-72]

2.3 腸道黏膜免疫

2.3.1 T淋巴細(xì)胞

Th0細(xì)胞激活后可分化為Th1、Th2、Th17和Treg細(xì)胞。Th1細(xì)胞在CD、乳糜瀉和非IgE介導(dǎo)的過敏反應(yīng)起主導(dǎo)作用，CD患者腸道黏膜固有層中Th1細(xì)胞相關(guān)的IL12Rβ受體、信號傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活蛋白（signal transducer and activator of transcription，STAT）4和T-bet轉(zhuǎn)錄因子以及Th1型細(xì)胞因子IFN-γ和TNF-α的表達(dá)量增加[10,73]。Th2細(xì)胞在UC和IgE介導(dǎo)的過敏中起主導(dǎo)作用，Th2釋放大量IL-4、IL-5、IL-10和IL-13等，促使M細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞增多和活化，釋放大量炎癥因子，促進(jìn)過敏反應(yīng)的發(fā)生，其中，Th2細(xì)胞釋放的IL-13已被證實(shí)可以增加腸道通透性、誘導(dǎo)腸細(xì)胞分化和凋亡[74-75]。Th17可防止黏膜表面細(xì)菌和真菌的入侵，Th17細(xì)胞分泌的IL-17和IL-22也可通過產(chǎn)生屏障保護(hù)性細(xì)胞因子和抗菌肽來維持腸道穩(wěn)態(tài)，但Th17細(xì)胞極化會導(dǎo)致免疫功能的破壞，與IBD和過敏性疾病有關(guān)[75-76]。腸道Tregs通過產(chǎn)生IL-10和轉(zhuǎn)化生長因子（transforming growth factor，TGF）-β等抗炎細(xì)胞因子維持腸道黏膜的動態(tài)平衡，可抑制IBD的發(fā)生，而且Tregs分泌的IL-35和TGF-β也可改善食物過敏的發(fā)生，不僅如此，Tregs也可分泌IL-10，與上述Th2分泌的IL-10不同的是，由Tregs分泌的IL-10在對過敏原的免疫耐受中發(fā)揮了關(guān)鍵作用并可抑制Th2型免疫反應(yīng)和過敏性炎癥[75,77-78]。但Th17和Tregs之間存在拮抗現(xiàn)象，即Th17細(xì)胞可抑制Tregs的生成，在IBD和食物過敏中，Th17表達(dá)增加而Tregs表達(dá)下降，其中TGF-β是調(diào)節(jié)Th17和Tregs兩者平衡的主要因子[76,79-80]。

2.3.2 嗜酸性粒細(xì)胞

嗜酸性粒細(xì)胞浸潤是食物過敏和IBD常見的腸道癥狀。食物過敏患者結(jié)腸中多處出現(xiàn)嗜酸性粒細(xì)胞浸潤，從盲腸到乙狀結(jié)腸的活檢組織中嗜酸性粒細(xì)胞大量脫顆粒，且當(dāng)暴露于過敏原時(shí)，嗜酸性粒細(xì)胞的免疫反應(yīng)性增強(qiáng)，脫顆粒釋放的生物活性介質(zhì)（如嗜酸性粒細(xì)胞陽離子蛋白、主要堿性蛋白、血小板活化因子和白三烯等）可引起局部或全身性的過敏反應(yīng)[81]。同樣，IBD患者結(jié)腸中嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)量顯著增加，其中嗜酸性粒細(xì)胞浸潤數(shù)量與血清嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子1水平與IBD嚴(yán)重程度呈正相關(guān)；并且IBD患者結(jié)腸活檢顯示出嗜酸性粒細(xì)胞脫顆粒，且血清中釋放的嗜酸性粒細(xì)胞過氧化物酶（eosinophil peroxidase，EPX）通過影響腸道屏障導(dǎo)致IBD的發(fā)生[82]。

2.3.3 肥大細(xì)胞

肥大細(xì)胞是食物過敏反應(yīng)的效應(yīng)細(xì)胞，當(dāng)過敏患者再次接觸過敏原后，過敏原與致敏的肥大細(xì)胞表面IgE結(jié)合，刺激肥大細(xì)胞脫顆粒，釋放組胺、白三烯等，引發(fā)過敏反應(yīng)。肥大細(xì)胞釋放的IL-9在食物過敏發(fā)病機(jī)制中起著至關(guān)重要的作用，是肥大細(xì)胞增殖、成熟和激活的關(guān)鍵細(xì)胞因子，此外，分泌IL-9的黏膜肥大細(xì)胞（IL-9-producing mucosal mast cells，MMC9s）是放大腸道過敏性炎癥和維持過敏反應(yīng)的關(guān)鍵因素，而且，動物實(shí)驗(yàn)中MMC9s和CD4＋Th2細(xì)胞之間的相互作用是控制食物過敏易感性和嚴(yán)重程度的關(guān)鍵機(jī)制[83]。同樣，肥大細(xì)胞的異常激活會導(dǎo)致IBD的發(fā)生。已有證據(jù)顯示，IBD患者腸道黏膜組織內(nèi)肥大細(xì)胞的數(shù)量以及肥大細(xì)胞釋放的類胰蛋白酶明顯多于健康人群，且與非炎癥組織相比，炎癥組織處存在更多的肥大細(xì)胞[84-85]。此外，肥大細(xì)胞釋放的其他多種促炎癥性因子（如IL-1β、IL-6、TNF-α）以及生物活性介質(zhì)（如組胺、類胰蛋白酶、類糜蛋白酶、羧肽酶、白三烯、血小板活化因子、肝素）同樣在IBD中發(fā)揮著重要作用[86]。

2.3.4 樹突狀細(xì)胞

DCs是一種骨髓來源的抗原提呈細(xì)胞，由兩個(gè)主要亞群組成：經(jīng)典DCs（conventional dendritic cells，cDCs）和漿細(xì)胞樣DCs（plasmacytoid dendritic cells，pDCs），其中，cDCs在腸道免疫調(diào)節(jié)中起重要作用[87]。研究表明，DCs可通過多種途徑啟動食物過敏：1）DCs表面的OX40配體（OX40 ligand，OX40L）在Th2過敏反應(yīng)中起著重要作用，Blazquez等[88]在小鼠的卵清蛋白過敏模型中發(fā)現(xiàn)，DCs激活后可上調(diào)細(xì)胞表面OX40L的表達(dá)；而后在進(jìn)行體外DC-T細(xì)胞共培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，抗OX40L抗體的加入可阻斷OX40L的表達(dá)，從而減少Th2細(xì)胞因子的產(chǎn)生；2）DCs表面共刺激分子T細(xì)胞免疫球蛋白和黏蛋白域分子（T cell immunoglobulin and mucin-domaincontaining molecules，TIM）-4是啟動過敏反應(yīng)的另一重要途徑，當(dāng)暴露于過敏原時(shí)，DCs可通過增加TIM-4的表達(dá)量及其與T細(xì)胞上TIM-1的相互作用，激活特異性Th2細(xì)胞，從而導(dǎo)致腸道過敏反應(yīng)的發(fā)生[89-90]。在體外細(xì)胞培養(yǎng)中，葡萄球菌腸毒素B（staphylococcal enterotoxin B，SEB）可刺激人DC細(xì)胞進(jìn)一步驅(qū)動Th2分化，其中TIM-4表達(dá)增加是關(guān)鍵因素；同時(shí)，在花生過敏小鼠模型中，小鼠體內(nèi)TIM-4表達(dá)量增加，促進(jìn)了花生特異性IgE的升高[91-92]；3）DCs在食物過敏的Notch通路中起作用，DCs表面表達(dá)的Notch配體Jagged1和Jagged2可調(diào)控T細(xì)胞，促進(jìn)Th2分化[93]。

類似地，IBD發(fā)病機(jī)制的關(guān)鍵途徑也與DCs有關(guān)：1）DCs中的一種細(xì)菌感受器核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域2（nucleotide-binding oligomerization-2，NOD2）可影響微生物的攝入、細(xì)胞因子的產(chǎn)生和抗原的提呈，CD患者中的NOD2發(fā)生變異，導(dǎo)致DCs在自噬誘導(dǎo)、細(xì)菌轉(zhuǎn)運(yùn)和抗原提呈方面存在缺陷，進(jìn)而導(dǎo)致了胃腸道炎癥[94]；2）IBD患者腸道DC受體TLR2和TLR4的高效表達(dá)，增強(qiáng)了微生物識別能力，促進(jìn)促炎細(xì)胞因子（如IL-6、IL-12）的分泌[95]；3）DCs產(chǎn)生的細(xì)胞因子與IBD患者的疾病活動性、炎癥程度和腸道微生物區(qū)系也同樣緊密相關(guān)。例如，CD患者腸系膜淋巴結(jié)（mesenteric lymph nodes，MLN）中的DCs在微生物的刺激下IL-23分泌量增加，促進(jìn)了CD4＋T細(xì)胞產(chǎn)生更多的IL-17和IFN-γ，打破了Th1與Th17之間的免疫平衡[96]。此外，與健康人群相比，UC患者結(jié)腸DCs數(shù)量減少，且DCs誘導(dǎo)產(chǎn)生Treg細(xì)胞的能力受損[97]。

3 食物過敏與IBD的治療方法

基于食物過敏和IBD相似的臨床癥狀以及病理機(jī)制，臨床上采用了一些相似的免疫調(diào)節(jié)劑和免疫抑制劑進(jìn)行治療，例如類固醇、環(huán)孢素[11]。食物過敏和IBD目前均無法根治，最有效治療食物過敏的方法就是完全避免食物過敏原的攝入[17]；而針對IBD患者，采用“輪替”或“忌食”的方法讓機(jī)體避免攝入部分食物（如特殊碳水化合物飲食、無麩質(zhì)飲食、低FODMAP（可發(fā)酵的寡糖、二糖、單糖和多元醇）、低IgG4水平的食物、乳蛋素食飲食等），可在一定程度上緩解IBD的臨床癥狀[98]。此外，益生菌干預(yù)和糞便移植是治療食物過敏和IBD的潛在手段[21]。

益生菌可促進(jìn)腸道通透性恢復(fù)正常，改善腸道免疫功能，促進(jìn)IgA產(chǎn)生，調(diào)節(jié)腸道微生物區(qū)系以及抑制促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生，從而預(yù)防食物過敏和IBD的發(fā)生[99]。例如，鼠李糖乳桿菌（Lactobacillus rhamnosus GG，LGG）在小鼠和人體實(shí)驗(yàn)中均被發(fā)現(xiàn)可降低對牛奶的過敏反應(yīng)；此外，益生菌VSL#3（一種由8 個(gè)經(jīng)過冷凍干燥的活菌株組成的高濃度益生菌制劑，包括L.paracasei、L.plantarum、L.acidophilus、L.delbrueckii subspecies bulgaricus、B.longum、B.breve、B.infantis和Streptococcus thermophilus）可顯著緩解輕度和中度UC的癥狀[100-106]。但是，益生菌干預(yù)食物過敏和IBD有3 個(gè)局限性：1）每種益生菌都具有自己獨(dú)特的功能，會因機(jī)體的個(gè)體差異而表現(xiàn)出不同的作用效果；2）益生菌干預(yù)有時(shí)要長期進(jìn)行，突然停止益生菌干預(yù)可能會進(jìn)一步加劇腸道菌群的失調(diào)；3）目前關(guān)于益生菌干預(yù)的研究不足，在人體系統(tǒng)中的有效性還需進(jìn)一步驗(yàn)證[65]。

糞便移植（fecal microbiota transplantation，F(xiàn)MT）是目前一種新興的治療方法，它是將健康捐贈者的糞便懸浮液注入到患者的胃腸道系統(tǒng)中，重建患者腸道微生物區(qū)系的多樣性，恢復(fù)腸道免疫穩(wěn)態(tài)從而緩解癥狀[42]。Feehley等[107]研究結(jié)果表明，移植健康嬰兒的糞便給無菌小鼠可以阻止食物過敏的發(fā)生，而移植食物過敏嬰兒的糞便給無菌小鼠則會增加其食物過敏的易感性，但目前FMT在食物過敏這一領(lǐng)域仍需更多的研究數(shù)據(jù)支持。FMT同樣顯示出治療IBD的有效性，在隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)中顯示28%的IBD患者經(jīng)FMT治療后癥狀得到緩解，而在隊(duì)列研究中24%的IBD患者經(jīng)FMT治療后癥狀得到緩解[108-109]。但也有研究表明，F(xiàn)MT治療對IBD沒有影響，并且FMT只能在有限的時(shí)間內(nèi)使用，沒有靶向性并具有很強(qiáng)的供體效應(yīng)，有可能產(chǎn)生不可預(yù)測的不良影響[110]。

4 結(jié)語

食物過敏和IBD在發(fā)病率、臨床癥狀、病理機(jī)制以及治療方法上的相似性，很大程度上提高了對食物過敏與IBD關(guān)聯(lián)性的認(rèn)知。通過了解食物過敏與IBD兩者相互影響的內(nèi)在因素，進(jìn)一步理解IBD患者發(fā)生食物過敏以及食物過敏患者發(fā)生IBD的風(fēng)險(xiǎn)性。但綜合目前的研究進(jìn)展，還存在一些問題需要進(jìn)一步研究與探索。食物過敏和IBD存在相互影響的作用，但內(nèi)在關(guān)聯(lián)機(jī)制還不完全清楚，目前的報(bào)道大部分集中于流行病學(xué)研究，尚缺乏動物及臨床的理論研究。因此，研究人員應(yīng)致力于探索食物過敏和IBD相互影響的內(nèi)在作用機(jī)制，為預(yù)防與控制IBD患者食物過敏的發(fā)生以及食物過敏患者IBD的發(fā)生提供科學(xué)依據(jù)與指導(dǎo)。