奈瑪特韋/利托那韋治療新型冠狀病毒肺炎臨床觀察

李春苗 劉會(huì)領(lǐng) 張 東 趙 云 羅 雁

1 天津市海河醫(yī)院 300350； 2 天津市呼吸疾病研究所； 3 天津市第三中心醫(yī)院

新型冠狀病毒肺炎是由嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2型(SARS-COV-2)引起的嚴(yán)重傳染病,疫情至今席卷了全球并引起了大流行[1]。新型冠狀病毒在流行過(guò)程中發(fā)生了多代變異株，目前以第五代變異株—奧密克戎變異毒株最常見(jiàn)[2]，其致病力下降，傳播速度快，針對(duì)新型冠狀病毒肺炎的主要藥物包括中和抗體、中藥以及小分子抗病毒藥物[3]，但變異株的突變可能會(huì)降低疫苗的保護(hù)作用和一些單克隆抗體藥物對(duì)其中和作用[4]。相關(guān)研究顯示奈瑪特韋片/利托那韋片對(duì)新的冠狀病毒5代突變株表現(xiàn)出有效的抑制作用[5]，美國(guó)、加拿大等國(guó)家緊急使用最新藥物奈瑪特韋片/利托那韋片針對(duì)治療新變異毒株引起的新型冠狀病毒肺炎。

2022年2月11日，國(guó)家藥監(jiān)局通過(guò)相關(guān)程序緊急審批，附條件批準(zhǔn)輝瑞公司新冠病毒治療藥物奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝進(jìn)口注冊(cè)。新型冠狀病毒肺炎第九版[6]指南建議可使用此藥治療發(fā)病5d以內(nèi)的輕型和普通型且伴有進(jìn)展為重癥高風(fēng)險(xiǎn)因素的成人。新型冠狀病毒肺炎患者的重癥風(fēng)險(xiǎn)因素包括伴有高齡、吸煙、體重指數(shù)>25、慢性腎臟疾病、糖尿病、心血管疾病、慢性肺病等。現(xiàn)將定點(diǎn)醫(yī)院天津市海河醫(yī)院使用奈瑪特韋/利托那韋治療新型冠狀病毒肺炎的臨床情況總結(jié)如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧收集2022年4月4日—4月30日于天津市海河醫(yī)院新冠肺炎定點(diǎn)醫(yī)院住院，發(fā)病5d以內(nèi)的輕型和普通型且伴有進(jìn)展為重癥高風(fēng)險(xiǎn)因素的新型冠狀病毒肺炎成人患者，自愿接受奈瑪特韋/利托那韋抗病毒治療。9例患者中男4例，女5例，年齡32～80歲，平均年齡(53.8±13.45)歲，未接種新冠疫苗5例(55.6%)，全程接種3針新冠疫苗3例(33.3%)，接種2針新冠疫苗1例(11.1%)。9例患者均存在不同程度的重癥高危因素，見(jiàn)表1。

表1 9例患者的重癥高風(fēng)險(xiǎn)因素

1.2 選擇標(biāo)準(zhǔn) (1)納入標(biāo)準(zhǔn)：參考《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案》(第九版)[6]。其中輕型在臨床上癥狀輕微，并且在影像學(xué)上無(wú)肺炎表現(xiàn)；普通型，在臨床表現(xiàn)上具有發(fā)熱或/和呼吸道癥狀，影像可見(jiàn)肺炎表現(xiàn)。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：存在精神疾病或認(rèn)知功能障礙的患者；有本文用藥禁忌證的患者；不愿意配合奈瑪特韋/利托那韋治療患者。

1.3 治療方案 在新型冠狀病毒肺炎確診以及出現(xiàn)癥狀后5d內(nèi)服用奈瑪特韋/利托那韋(輝瑞公司，批準(zhǔn)文號(hào)為國(guó)藥準(zhǔn)字HJ20220006，規(guī)格為奈瑪特韋片150mg/利托那韋片100mg)，奈瑪特韋300mg(150mg×2片)聯(lián)用利托那韋100mg(100mg×1片)，1次/12h，口服給藥，連續(xù)服用5d。所有病例均未使用激素及其他抗病毒藥物；當(dāng)病程中出現(xiàn)不適癥狀，予對(duì)癥治療；當(dāng)合并其他感染根據(jù)病情必要時(shí)加用抗菌藥物；使用此抗病毒藥過(guò)程中若出現(xiàn)不耐受不良反應(yīng)情況，予以停藥。

1.4 觀察指標(biāo) 出院標(biāo)準(zhǔn)參照《新型冠狀病毒肺炎診療方案》(第九版)[6]：患者的體溫恢復(fù)正常3d以上；呼吸道方面的癥狀明顯好轉(zhuǎn)；影像學(xué)提示肺內(nèi)的急性滲出性病變明顯改善；并且連續(xù)兩次鼻咽拭子新型冠狀病毒核酸檢測(cè)N基因和ORF基因Ct值均≥35，或連續(xù)兩次鼻咽拭子新型冠狀病毒核酸檢測(cè)陰性(采樣的時(shí)間間隔至少為24h)。監(jiān)測(cè)用藥前及用藥后各實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)(包括血常規(guī)C反應(yīng)蛋白、白介素-6、肝功能、腎功能及心肌酶)及臨床癥狀變化；監(jiān)測(cè)患者用藥后出現(xiàn)的不適癥狀及停藥后不適癥狀能否消失。用藥后臨床癥狀評(píng)價(jià)包括無(wú)效、改善和消失，通過(guò)消失率和有效率評(píng)估藥物效果。臨床癥狀消失率=消失例數(shù)/各癥狀總例數(shù)×100%，有效率=(消失例數(shù)+改善例數(shù))/各癥狀總例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1 癥狀改善情況 本組患者平均住院時(shí)間為(8.44±1.50)d。收集患者病史，9例患者入院時(shí)發(fā)熱5例(55.6%)，其中低熱(37.3～38.0℃)2例(22.2%)，中熱(38. 1～39. 0℃)3例(33.3%)，無(wú)發(fā)熱4例(44.4%)，針對(duì)發(fā)病時(shí)的各種癥狀進(jìn)行治療前后的療效分析，見(jiàn)表2。

表2 9例患者治療前后常見(jiàn)癥狀改善情況(n)

2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查 對(duì)9例患者治療前后的血常規(guī)、C反應(yīng)蛋白、白介素-6、肝功能、腎功能及心肌酶等治療進(jìn)行比較，實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果及統(tǒng)計(jì)分析見(jiàn)表3。

表3 9例患者治療前后實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果分析

2.3 不良反應(yīng)情況 9例患者使用奈瑪特韋/利托那韋治療后均出現(xiàn)了不同程度的不良反應(yīng)，具體統(tǒng)計(jì)分析見(jiàn)表4。

表4 9例患者治療后出現(xiàn)不良反應(yīng)情況

3 討論

奈瑪特韋片/利托那韋為口服小分子新冠病毒治療藥物，是奈瑪特韋片 150mg和利托那韋片100mg 組成的組合包裝，奈瑪特韋是一種SARS-CoV-2主要蛋白酶(也稱為3C-樣蛋白酶，3CLpro)的擬肽類抑制劑，抑制SARS-CoV-2主要蛋白酶可使其無(wú)法處理多蛋白前體，從而阻止病毒復(fù)制；利托那韋抑制細(xì)胞色素P4503A4酶(CYP3A)介導(dǎo)的奈瑪特韋代謝，從而升高奈瑪特韋血藥濃度[7]。

美國(guó)科學(xué)家對(duì)有重癥相關(guān)基礎(chǔ)疾病因素的新型冠狀病毒肺炎患者進(jìn)行的臨床研究結(jié)果顯示[8]，癥狀出現(xiàn) 3d內(nèi)服用奈瑪特韋片/利托那韋片的患者住院或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低89%，癥狀出現(xiàn)5d內(nèi)用藥的患者住院率及死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了88%。另一項(xiàng)臨床研究[9]是在未接種疫苗成年人和接種疫苗但有1個(gè)以上可能發(fā)展為嚴(yán)重疾病的風(fēng)險(xiǎn)因素的成年新型冠狀病毒肺炎患者，使用奈瑪特韋片/利托那韋片治療表現(xiàn)出有效性，觀察組患者的病毒載量下降約10倍，奈瑪特韋片/利托那韋片是目前報(bào)道的病毒載量下降最快的治療新型冠狀病毒肺炎口服藥物。

本文通過(guò)對(duì)天津地區(qū)9例使用奈瑪特韋/利托那韋治療的新型冠狀病毒肺炎患者分析，患者均存在不同程度的重癥風(fēng)險(xiǎn)因素，包括高齡、吸煙、體重指數(shù)>25、糖尿病、心血管疾病、慢性肺病等,多數(shù)患者(55.6%)未接種新冠疫苗患者，住院時(shí)間平均為(8.44±1.50)d。用藥后患者臨床癥狀明顯改善，隨著臨床癥狀改善的同時(shí)，實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果顯示多項(xiàng)指標(biāo)經(jīng)治療均好轉(zhuǎn)，白介素、CRP使用藥物治療后顯著下降，淋巴細(xì)胞數(shù)顯著上升，提示炎癥逐漸消除，免疫功能逐漸恢復(fù)。

相關(guān)臨床研究證實(shí)[10]，奈瑪特韋片/利托那韋片在使用過(guò)程中比較安全，未出現(xiàn)耐藥情況及發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)事件。本文服用奈瑪特韋/利托那韋的9例患者均出現(xiàn)不同程度的不良反應(yīng)，以神經(jīng)系統(tǒng)疾病居多(77.8%)，其中1例患者表現(xiàn)為嗅覺(jué)消失，加用甲鈷胺營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)，在停藥后改善，但用藥過(guò)程中出現(xiàn)的嗅覺(jué)消失癥狀仍不能除外新型冠狀病毒侵襲引起的可能，因新冠病毒肺炎在疾病進(jìn)展過(guò)程中也可出現(xiàn)嗅覺(jué)改變；其次為胃腸系統(tǒng)疾病(44.4%)；仍有少部分出現(xiàn)肌肉骨骼及結(jié)締組織疾病(11.1%)；1例出現(xiàn)了三碘甲狀腺原氨酸及游離三碘甲狀腺原氨酸降低，患者無(wú)甲狀腺疾病，甲狀腺超聲未見(jiàn)異常，停用藥物后三碘甲狀腺原氨酸及游離三碘甲狀腺原氨酸指標(biāo)好轉(zhuǎn)；其余患者的不良反應(yīng)癥狀在停藥后均消失，所有患者均未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。

研究顯示奈瑪特韋/利托那韋的不良事件發(fā)生頻率較高，包括味覺(jué)障礙(6%)、腹瀉(3%)、高血壓(1% )和肌痛(1%)[11]。天津地區(qū)使用奈瑪特韋片/利托那韋不良反應(yīng)發(fā)生率為100%，但藥品說(shuō)明書和國(guó)外臨床實(shí)驗(yàn)顯示奈瑪特韋片/利托那韋不良反應(yīng)發(fā)生率≥1%[10]，兩者之間差別明顯，分析其可能與患者在住院過(guò)程中合并使用其他藥物影響，也不除外疾病進(jìn)展過(guò)程中新出現(xiàn)的癥狀，患者在使用藥物過(guò)程中的不良反應(yīng)癥狀尚不能完全歸咎于奈瑪特韋片/利托那韋。

本研究顯示患者治療效果佳，癥狀及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)改善明顯，住院周期短，雖然也出現(xiàn)了不同程度的不良反應(yīng)，但未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，因天津地區(qū)使用奈瑪特韋片/利托那韋片治療新型冠狀病毒肺炎患者病例數(shù)較少，且此藥在全國(guó)臨床應(yīng)用上使用數(shù)據(jù)也有限，尚不能有效評(píng)估藥物在臨床應(yīng)用的最終效果。但此藥為伴有高齡、慢性腎臟疾病、糖尿病、心血管疾病、慢性肺病等重癥高風(fēng)險(xiǎn)因素的輕型及普通型新型冠狀病毒肺炎患者提供了全新參考，在使用過(guò)程中需要注意監(jiān)測(cè)藥物不良反應(yīng)和與其他藥物之間的相互作用。