圍術期使用地佐辛導致膽囊增大1例分析*

劉維峰 白笑梅 楊曉宇 張易南

1 河北省邯鄲市第一醫院 056002； 2 邯鄲邯鋼醫院

圍術期鎮痛是臨床醫生最常面臨的問題之一，其合理的藥物選擇和用藥時間等極為重要。地佐辛是圍術期鎮痛常用藥物,本文通過對1例圍術期鎮痛使用地佐辛導致膽囊增大的病例進行分析，為臨床判斷和處理此類病例提供參考。

1 病例資料

1.1 一般資料 患者男，65歲，身高175cm，體重85kg。患者半年余前無明顯誘因出現大便不成形,有大便帶鮮血、伴左下腹疼痛，上述癥狀間斷出現，飲酒后加重，未在意，期間未治療。2021年3月11日行MR檢查，結果顯示:乙狀結腸下段腸壁增厚,管腔狹窄。今為進一步治療來我院，門診以“直腸癌”收治入院。發病以來神志清、精神可，小便正常，大便每天1次，大便不成形并帶有鮮血，大便顏色正常。近半年體重無明顯變化。既往史：否認高血壓、糖尿病、心腦血管病史，無藥物過敏史。

1.2 診療經過 3月13日，患者入院后完善相關檢查。3月13日CT平掃+增強(16排)檢查所見：膽囊不大，壁厚薄均勻，未見陽性結石影。3月17日，行腹腔鏡直腸癌根治術(dixon)，手術前20min靜脈注射地佐辛5mg，手術結束后每4h緩慢肌肉注射地佐辛，持續48h。圍術期使用地佐辛鎮痛，鎮痛效果良好，患者無不適癥狀。術后以脂肪乳氨基酸(17)葡萄糖(11%)注射液(卡文)1 440ml+普通胰島素注射液15IU+復合磷酸氫鉀注射液 2ml+氯化鉀注射液1.5g+濃氯化鈉注射液 40ml+魚油脂肪乳注射液100ml+注射用水溶性維生素1支+脂溶性維生素(Ⅱ)注射液10ml+多種微量元素(Ⅱ)注射液10ml(qd，靜滴3月18日—4月14日)進行腸外營養。以乙酰半胱氨酸溶液吸入用 0.3g+布地奈德混懸液 1mg+特布他林霧化液 5mg(tid，霧化吸入，3月17—20日)祛痰。4月3日，凌晨患者出現右肩放射性疼痛，輕微腹膜炎體征，先轉為右上腹疼痛，墨菲征陽性，給予地佐辛注射液止痛無效。體溫最高38℃，肝功能檢測：總膽紅素48μmol/L，血常規檢測：白細胞28.21×109/L，中性粒細胞24.76×109/L，CT檢查所見：膽囊體積增大。超聲檢查所見：膽囊體積增大，大小121mm×44mm，輪廓清晰，膽囊壁毛糙，膽囊內充滿細密點狀強回聲。考慮膽囊炎可能。后仍每日腹痛明顯。藥師建議停用地佐辛，更改治療方案：注射用間苯三酚(40mg，bid，4月3—8日)解痙，注射用帕瑞昔布(40mg，bid，4月3—8日)鎮痛。以注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸(0.5g，bid，4月4—12日)治療膽汁淤積，請感染科會診，與臨床藥師共同決定以碳青霉烯類藥物注射用比阿培南(300mg，q6h，4月3—11日)抗感染。4月8日，患者腹痛明顯減輕，仍有腹痛感。行超聲檢查所見：膽囊大小115mm×46mm，較之前有所減少，輪廓清晰，膽囊壁毛糙，增厚，呈“雙邊征”，膽囊內充滿細密點狀強回聲。藥師與醫生討論決定，此治療方案有效，停用間苯三酚和帕瑞昔布，繼續抗感染、抗膽汁保守治療，藥師每日回訪，關注患者腹部疼痛情況。4月10日，患者體溫恢復正常，略有腹痛感，較之前減輕。復查血常規，白細胞9.5×109/L，恢復至正常值，感染得到控制，決定明日停用抗生素。4月12日，患者腹部疼痛癥狀消失，出院。1個月復查超聲膽囊體積為75mm×36mm，恢復正常。

2 地佐辛與膽囊增大的相關分析

2.1 不良反應相關性評價 地佐辛與膽囊增大的關系：(1)時間相關性：患者用地佐辛注射液前，CT顯示膽囊未出現明顯異常，表明膽囊增大與術前使用其他藥物無關。經查閱資料，患者在術后使用其他藥物均對膽囊無影響。使用地佐辛后出現右上腹疼痛，墨菲征陽性，超聲顯示膽囊體積增大。藥師建議停用地佐辛鎮痛，進行保守治療，病情好轉，疼痛減輕，定期復查膽囊體積恢復正常。因此在時間順序合理。因此，該患者使用地佐辛與膽囊增大因果關系評價為肯定。(2)文獻支持：地佐辛是一種合成的阿片受體激動—拮抗劑，起鎮痛作用是由μ受體和κ受體介導的，是μ受體部分激動劑和κ受體部分激動劑，10mg地佐辛鎮痛效果與10mg嗎啡相當，但不易引起呼吸抑制和成癮性[1]。近年來，阿片類藥物的濫用越來越受到大家的重視，地佐辛成癮性較低，在我國按第二類精神藥品管理。地佐辛及阿片類鎮痛藥物常見的不良反應包括惡心、嘔吐、頭暈、嗜睡等[3]。阿片類鎮痛藥不良反應相關也包括罕見的Oddi括約肌痙攣/功能障礙[3]。藥師查閱文獻，發現多篇文獻報道阿片類藥物可引起Oddi括約肌收縮異常。有外文文獻報道：外源性藥物在Oddi括約肌功能障礙高危人群中起著補充作用。嗎啡、芬太尼、可待因增加了相波的振幅和頻率(通過阿片受體)以及基底壓(通過非阿片受體)。張強等[4]報道：常規劑量的嗎啡，可提高膽總管壓、Oddi括約肌基礎壓、收縮波幅及收縮頻率。地佐辛能引起膽道平滑肌和括約肌收縮，可能進而加重膽道相關疾病的惡化，所以在膽囊手術中應慎用地佐辛。

綜上所述，考慮患者膽囊增大可能與使用地佐辛鎮痛有關，使用地佐辛引起Oddi括約肌功能障礙，因此建議醫師停用地佐辛，更改治療方案，改成非甾體抗炎藥，用間苯三酚與帕瑞昔布聯合鎮痛。

2.2 地佐辛引起膽囊增大的原因分析 已證實阿片類藥物可改變Oddi括約肌節律性收縮。阿片類藥物主要通過作用于阿片受體(主要為μ受體)產生腸道功能抑制[2]。地佐辛腹腔注射抑制腸道運動，這可能與其對外周和中樞μ、δ受體的激動作用有關[7]。Wu等[5]報道：常規劑量嗎啡和Ap-237可增加Oddi括約肌基礎壓、階段性收縮頻率和階段性收縮幅度。嗎啡可增加膽總管壓水平，對Oddi括約肌有興奮作用。曲馬多對Oddi括約肌運動有抑制作用，降低Oddi括約肌基礎壓和階段性收縮幅度水平。所以，通過作用機制可發現，阿片類藥物可能引起膽囊增大。

3 膽囊增大后的藥物治療調整

參考《急性膽道系統感染的診斷和治療指南(2021版)》，藥師建議停用地佐辛，使用間苯三酚解痙，帕瑞昔布鎮痛。間苯三酚直接作用于平滑肌解痙，其半衰期約為15min，起效快，作用時間短，與其他解痙藥相比不具有抗膽堿作用，對正常的平滑肌作用小，只對發生痙攣的平滑肌起作用。帕瑞昔布為選擇性COX-2非甾體抗炎藥，抑制前列腺素的產生，減少疼痛，達到治療的目的。選擇性非甾體抗炎藥特點比非選擇性的胃腸道反應小，注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸治療膽汁淤積，通過恢復細胞質膜的流動性，促進解毒過程中硫基的合成來利膽，加速膽汁排泄，減輕肝細胞內淤膽，抑制膽汁淤積。另外，藥師建議加服消炎利膽片，能夠減輕由于膽汁淤積引起的上腹部疼痛。對于炎癥的控制，根據指南，患者體溫38℃，白細胞計數為28.21×109/L，白細胞高，年齡較大，體溫偏高不降，感染較重，考慮使用碳青霉烯類藥物注射用比阿培南抗感染。經對癥治療后，患者疼痛減輕，感染得到控制。

4 討論

目前尚未檢索到地佐辛引起Oddi括約肌異常收縮及膽囊增大的報道，但是地佐辛說明書中提到膽囊手術者慎用本品。地佐辛能引起膽道平滑肌和括約肌收縮，進而加重膽道相關疾病的惡化。此病例中，及時重整醫囑，控制炎癥，減輕患者疼痛，最終患者膽囊恢復正常。臨床在圍術期用藥時，盡管阿片類藥物鎮痛效果強，但也要警惕其不良反應，避免濫用。在膽囊手術采用超前鎮痛模式鎮痛時避免使用阿片類藥物，優先考慮非甾體抗炎藥。重點關注特殊人群用藥，在膽囊手術中慎用地佐辛等阿片類藥物，當使用阿片類藥物鎮痛時，密切觀察患者膽囊的變化。醫院藥師與醫生加強對圍術期阿片類用藥的管理，合理鎮痛，對患者的用藥全過程進行監督、評估、個體化治療。藥師應積極參與診療中，協助醫生制定個體化的診療方案，對患者事前干預，用藥期間點評，強化圍術期醫囑審核，患者的疼痛評估和事后隨訪。及時與臨床醫師交流，提供藥學技術方面支持，加強阿片類藥物管理，優化管理制度，提高臨床治療質量，降低用藥風險及藥品不良反應。

本文通過分析患者術后使用地佐辛鎮痛伴發膽囊增大的病例，對患者用藥及時調整，保障了用藥安全。地佐辛目前在國內圍術期鎮痛中廣泛使用，臨床醫生應結合藥品說明書，遵循相關指南根據患者個體化治療，規范使用鎮痛藥，定時對鎮痛效果評估，得到更佳的鎮痛效果，使不良反應最小化，并發癥最低化。

此病例提醒臨床醫務工作者應密切關注圍術期鎮痛藥物的使用，作為藥師要尤其關注特殊人群用藥以及不良反應，及早識別和對用藥及時干預，為患者保駕護航。