醫院內科系統肺炎克雷伯菌耐藥與抗菌藥物使用的相關性研究

梁劍青 吳贊開 麥建池

廣東省肇慶市高要區人民醫院檢驗科 526100

肺炎克雷伯菌是引起肺炎、尿路感染和菌血癥的主要醫院病原體[1]。在過去的幾十年中，廣譜頭孢菌素的廣泛使用已導致產生廣譜β-內酰胺酶(ESBL)的肺炎克雷伯菌菌株在世界各地的醫院中流行[2]。ESBLs水解β-內酰胺類抗生素，例如青霉素和大多數頭孢菌素，從而賦予了對這些藥物的耐藥性[3]。因此，產ESBL的肺炎克雷伯菌通常對至少一種廣譜頭孢菌素具有抗藥性。與不產生ESBL的菌株引起的感染相比，有效治療的延遲導致更糟的結果，包括住院時間的延長、住院費用的增加和死亡率的提高。因此，研究肺炎克雷伯菌耐藥與抗菌藥物使用的相關性具有重要意義。本文回顧性分析2017—2021年我院肺炎克雷伯菌使用情況以及耐藥率分布，現報道如下。

1 材料與方法

1.1 抗菌藥物數據來源 肇慶市高要區人民醫院每年度的抗生素利用率數據(規定的抗生素總數)從醫保系統數據庫中獲得。數據庫中的抗生素根據世界衛生組織(WHO)的解剖治療化學(ATC)分類進行編碼[4]。由于不同種類的抗生素具有相似的抗細菌作用機制，因此該分類法廣泛用于衡量細菌分離株耐藥性的發生率與不同抗生素的暴露之間的關系。因此，包括了醫院所有BLBLIs(ATC代碼：J01CR)，所有第三代頭孢菌素(J01DD)和所有氟喹諾酮類藥物(J01MA)的全身性抗生素處方。

1.2 抗菌素耐藥性數據 從醫院現有數據庫中提取微生物培養數據，并將其匯總以生成年度的抗生素耐藥性估計值。標本從門診和住院部門收集。根據臨床實驗室標準協會(CLSI)的標準，使用自動化系統(Vitek；bioMerieux)或磁盤擴散測試進行鑒定和藥敏試驗。哌拉西林/他唑巴坦、頭孢他啶和左氧氟沙星用于藥敏試驗，分別代表BLBLI、第三代頭孢菌素和氟喹諾酮。耐藥數據中不包括重復的分離株和中等敏感性。獲得了肺炎克雷伯菌分離株的哌拉西林/他唑巴坦、頭孢他啶和左氧氟沙星的年度耐藥率。耐藥率的計算方法是將耐藥菌株的數量除以每個年度的測試數量。

1.3 統計學方法 使用回歸分析來確定研究期間年度抗生素處方和抗菌素耐藥性的趨勢。P<0.05且R2>0.3時被認為具有統計學意義。此外，為確定每季度抗生素處方數與每季度抗生素敏感性分離率之間的時間關系，進行互相關函數檢驗。互相關函數測試廣泛用于識別一個時間序列(抗生素處方)的時滯以及另一個時間序列(抗生素耐藥性)的可能預測因素。Box-Jenkins方法用于將時間序列數據擬合到季節自回歸移動平均模型。使用增強的Dickey-Fuller檢驗對平穩進行了評估，以確定是否需要通過差分來排除虛假的相關性。殘差的Akaike信息標準檢驗和portmanteau檢驗用于確定最佳模型擬合。每個時間序列模型的殘差用于評估抗生素處方與肺炎克雷伯菌耐藥率之間的時間關系。所有統計分析均使用R版本3.2.4進行。

2 結果

2.1 2017—2021年我院平均抗生素處方年度數 在研究期間，所有BLBLIs的抗生素處方年平均數量為69 100(27 371～84 128)；所有第三代頭孢菌素為53 300(22 789～70 514)；所有氟喹諾酮類藥物為28 536(12 324～35 368)，見表1。在研究期間，處方率沒有顯著趨勢。

表1 2017—2021年我院年平均抗生素處方數

2.2 2017—2021年我院肺炎克雷伯菌的年度抗菌素耐藥性 從2017～2021年，該分析的每年肺炎克雷伯菌分離數為524、609、585、665和754。肺炎克雷伯菌對哌拉西林/他唑巴坦、頭孢他啶和左氧氟沙星的平均耐藥率為41%(22%～49%)、34%(14%～44%)和30%(23%～44%)，見表2。頭孢他啶和左氧氟沙星的耐藥率呈穩定趨勢。但是，對哌拉西林/他唑巴坦的耐藥率從2017年的34%(22%～46%)顯著提高到2021年的46%(43%～49%)(P<0.01)。

表2 2017—2021年我院肺炎克雷伯菌的年度抗菌素耐藥性

2.3 2017—2021年每年度抗生素處方與耐藥性肺炎克雷伯菌每年度隔離率之間的互相關系數 2017—2021年數據分析發現，所有BLBLI的消耗量與對哌拉西林/他唑巴坦(β=0.66,P<0.01)、頭孢他啶(β=0.54,P=0.02)和左氧氟沙星(β=-0.60,P=0.01)存有2/4的滯后；另外，所有第三代頭孢菌素的消耗與肺炎克雷伯菌對頭孢他啶的耐藥率顯著相關(β=0.64,P<0.01)，滯后2/4，左氧氟沙星(β=0.50,P=0.03)滯后1/4。所有氟喹諾酮類藥物的消耗與頭孢他啶耐藥率相關(β=0.14,P<0.01)，滯后2/4。見表3。

表3 2017—2021年每年度抗生素處方與耐藥性肺炎克雷伯菌每年度隔離率之間的互相關系數

3 討論

產生ESBL的肺炎克雷伯菌菌株的出現和碳青霉烯耐藥性的增加，降低了由這些生物體引起的感染的治療選擇[5]。有人建議使用BLBLI(例如哌拉西林/他唑巴坦)作為碳青霉烯類藥物的替代品，并且在對抗產生ESBL的肺炎克雷伯菌感染中的碳青霉烯類藥物的療效可能相當[6]。然而，盡管將其用作碳青霉烯替代品的證據存在爭議，但其使用卻在增加。為了改善圍繞碳青霉烯可能被BLBLI替代的政策，使用年度性分析來檢查BLBLI的使用與抗菌素耐藥性之間的關系非常重要。

在肺炎克雷伯菌中，所有BLBLI利用率與哌拉西林/他唑巴坦耐藥性之間存在最大的正向時間關聯。但是，使用第三代頭孢菌素和氟喹諾酮并沒有發現顯著相關性。據推測，這是由于抗生素使用對耐藥菌株的選擇壓力所致[7-9]。這一發現與先前的研究結果一致，后者確定了腸桿菌科中哌拉西林/他唑巴坦的使用與隨后的哌拉西林/他唑巴坦的耐藥性之間存在顯著相關性[10]。

本文還發現，肺炎克雷伯菌對頭孢他啶的耐藥性與所有BLBLI、所有第三代頭孢菌素和所有氟喹諾酮類藥物的處方在時間上相關。既往報道表明耐頭孢他啶的克雷伯菌屬存在[11]，與本文發現一致。關于氟喹諾酮的使用與頭孢他啶對肺炎克雷伯菌的耐藥性之間的正相關性，可以通過產生ESBL的菌株之間的可轉移質粒(qnr基因)來解釋，從而導致喹諾酮耐藥[12]。因此，這些相關性可能是由于ESBLs賦予對多種抗生素抗藥性的能力。但是，本文并未發現肺炎克雷伯菌對左氧氟沙星的耐藥性與喹諾酮類藥物的攝入有關聯。既往報道發現使用氟喹諾酮類藥物與腸桿菌科患者對喹諾酮類藥物耐藥的發生率上升相關[13]，本文結果與其相反。此外，本文發現肺炎克雷伯菌對左氧氟沙星的耐藥性與所有BLBLI利用率呈負相關，與第三代頭孢菌素利用率呈正相關。這些結果可能是由于所使用的氟喹諾酮類藥物每年度的數量波動較小，而利用率低可能影響了抗藥性出現率。

本文發現肺炎克雷伯菌使用BLBLI與哌拉西林/他唑巴坦耐藥性之間存在顯著的時間相關性。在這項研究中觀察到的肺炎克雷伯菌對哌拉西林/他唑巴坦的耐藥率呈上升趨勢，這引發了人們對將BLBLIs用作碳青霉烯類抗生素的適當使用的擔憂。本文結果表明，減少BLBLIs使用的新干預措施可能有助于保留其作為碳青霉烯替代品的功效。

盡管筆者的研究結果是有意義的，但仍有一些局限性。首先，本項研究本質上是生態學的，可能無法代表個人的生物學聯系。然而，生態學研究通常被用來提示抗生素的使用與人口水平對這種抗生素的耐藥性之間的關系。其次，本研究中使用抗生素處方總數來衡量抗生素的消耗，而不是使用規定的每日劑量(DDD)。然而，一項先前的研究表明，評估抗生素處方的總數是衡量抗生素消費與抗生素耐藥性之間關系強度的有用方法，而DDDs通常與處方總數高度相關。第三，在研究期間，其他因素，例如患者可能引起的流行病和感染控制措施，可能會影響研究結果的耐藥水平。