中藥預防肝癌早期消融術后復發的療效評價*

張晶晶 周雙男 付雙楠 王 宣 張 寧△

1.解放軍總醫院第五醫學中心肝病醫學部中醫肝病科 (北京， 100039) 2.解放軍總醫院第五醫學中心感染病醫學部生物損傷救治科

原發性肝癌(肝癌)是目前我國第4位的常見惡性腫瘤及第2位腫瘤致死病因，嚴重威脅我國人民的生命和健康[1]。因肝癌大多數發生在肝硬化的基礎上，導致很多患者喪失手術切除的機會，近年來廣泛應用的局部消融治療使得一些不適合手術治療的肝癌患者獲得根治機會[1]。消融術后是否復發是決定患者長期存活的決定性因素，因此如何降低射頻術后復發率，是延長生存的關鍵環節，這一科學問題也被列為各大指南關注的關鍵性問題[2]。然而，目前國內外指南并無針對此類患者的推薦用藥方案。

中醫藥治療肝癌具有悠久的歷史，主要包括扶正和驅邪兩個主要的方面[3]，現代醫學也從臨床及基礎研究的各個方面證實了其有效性，已有文獻報道了中藥在肝癌切除術后預防復發的療效，聯合介入可延長患者生存時間等，但對早期肝癌消融術后如何使用中藥復方/中成藥降低復發率的報道較少[4]。基于此，我們擬通過回顧性分析真實世界消融術后使用中藥對肝癌復發情況的影響，同時比較不同種類中藥的療效差異，以期對該類患者的中西醫結合治療有所幫助。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性分析2010年1月至2019年7月期間在中國人民解放軍總醫院第五醫學中心中醫肝病科(原解放軍第302醫院中西醫結合肝病科)住院治療，首次診斷為原發性肝癌、首次接受消融治療且術后獲得根治的患者，隨訪至2021年3月。該研究已獲得本院倫理委員會批準。

1.2 納入及排除標準 納入標準：①符合2019年中國原發性肝癌診斷規范，分期屬于Ⅰa,Ⅰb,Ⅱa期[1]；②符合消融治療指征，且首次接受消融治療；③術后3個月復查腹部增強CT或MRI證實肝內無活性病灶；排除標準：①因失訪或院外就診等原因導致與診斷及療效評價相關的關鍵影像學資料缺失；②射頻術后使用其他抗腫瘤藥物；③同時服用兩種以上中成藥或中藥復方+1種中成藥，造成中藥使用分類混亂的患者；④合并其他部位腫瘤或肝轉移瘤。

1.3 方法

1.3.1 分組方法 肝癌消融術后的中藥治則為扶正化瘀、清熱解毒。根據消融術后中藥應用情況將患者分為3組。TCM0組：消融術后未使用中藥；TCM1組：使用不含蟲類的中藥復方/中成藥；TCM2組：使用含蟲類的中藥復方/中成藥。

1.3.2 觀察指標 主要終點事件為復發。同時采集患者基線特征指標分析其他可能影響復發的參數，如年齡、性別、白蛋白水平、腫瘤大小、腫瘤個數、治療前是否行肝動脈化療栓塞術(TACE)等。

1.4 統計學方法 采用R4.0.2軟件對數據進行統計分析，計量資料以均數±標準差表示，組間比較正態分布數據采用t檢驗，非正態分布數據采用非參數檢驗，以中位數[四分位間距]形式呈現；計數資料用百分率表示，組間比較采用卡方檢驗；比較3組患者的無復發生存率采用Log-rank檢驗；干預手段對主要結局指標的影響采用Cox比例風險模型進行分析。所有統計分析過程均采取雙側檢測，α=0.05。

2 結果

2.1 3組患者基線特征比較 本研究納入的患者以男性為主，病因方面以乙型肝炎病毒感染為主，符合我國肝癌發病特點。從表1可以看出，3組患者在年齡、性別、基礎肝病病因、腫瘤最大直徑、腫瘤是否多發、術前是否合并腹水、術前是否行TACE、是否同時行外科切除以及白蛋白、凝血等血液學指標方面無明顯差異。所有患者的肝癌分期均在Ⅰa,Ⅰb,Ⅱa期范圍。僅TCM0組有1例患者行氬氦刀消融，其余所有患者均行射頻消融術；TCM0組、TCM1組、TCM1組分別有3例、3例、7例患者行肝癌切除聯合射頻消融。

表1 3組肝癌患者的基線特征

2.2 Cox比例風險模型分析中藥使用對肝癌消融術后復發的影響 采用Cox比例風險模型分析可能影響無復發生存時間( RFS)的因素，中位隨訪時間49個月。單因素分析結果顯示腫瘤最大直徑、腫瘤個數、白蛋白水平、術前TACE及中藥干預是影響RFS的因素。其中，腫瘤最大直徑、腫瘤個數(以單個為參考值)、術前TACE與肝癌復發正相關，風險比( HR)及95%可信區間分別為1.2(1.1～1.4)、1.8(1.2～2.7)、1.5(1～2.1)；白蛋白及中藥使用與肝癌復發負相關，白蛋白水平HR為0.95(0.92～0.99)，相對于未使用中藥的TCM0組，TCM1的HR為0.60(0.37～0.96)，TCM2的HR為0.45(0.30～0.67)。單因素分析提示中藥使用對復發具有保護作用，圖1顯示不同組別無復發生存曲線存在顯著性差異，3組無復發生存時間分別為：TCM0組13.8月，TCM1組29.6月，TCM2組38.5月。

圖1 不同組別無復發生存曲線情況

為進一步探討中藥對復發的保護作用，將基礎變量年齡、性別以及所有單因素有意義的變量納入多因素Cox比例風險模型進行校正，結果提示中藥使用對肝癌消融術后復發仍具有獨立的保護作用。相對于未使用中藥的TCM0組，校正后的TCM1的HR為0.58(0.35～0.94)，TCM2的HR為0.48(0.32～0.73)，提示中藥使用能夠降低肝癌消融術后的風險，含有蟲類的藥物作用更加顯著。

除此之外，其他與肝癌消融術后復發獨立相關的因素有腫瘤最大直徑、腫瘤個數以及白蛋白水平。見表2，圖2。

圖2 Cox比例風險模型各個變量風險比及其95%可信區間森林圖

表2 Cox比例風險模型單因素及多因素分析結果

2.3 不同組別中藥使用情況 TCM1、TCM2組中藥以扶正化瘀、清熱解毒為主，扶正類藥物應用較多的有黃芪、黨參、茯苓、白術；化瘀類藥物應用較多的有桃仁、紅花、當歸、丹參；清熱解毒類藥物應用較多的有白花蛇舌草、半邊蓮；TCM2組加入了蟲類藥物，通常包括1～2種蟲類藥物，應用較多的有土鱉蟲、全蝎、蜈蚣、蟾蜍、斑蝥、地龍，劑量在3～10 g之間，療程多在半年以上，無不良反應報道。

3 討論

中西醫結合治療肝癌療效確切，優勢顯著，在不同階段發揮著不同的作用，早期根治術后中藥干預旨在預防復發，中晚期聯合中醫藥治療可起到解毒增效的效果[4]。目前已有很多關于中藥治療肝癌的臨床試驗開展，并取得較為滿意的療效[5]。因為肝癌大多發生于肝硬化基礎上，消融治療在肝癌早期應用較為廣泛，常能達到根治效果，根治術后復發是影響遠期生存最關鍵的因素。因此，針對這一人群探索有效的中藥治療方案對改善疾病結局至關重要。

本研究采用回顧性研究的方式探討真實世界的療效及用藥特點。研究顯示中藥干預能有效降低肝癌消融術后復發的風險，延長無復發生存時間。經校正其他影響因素后，中藥對復發的保護作用依然存在。結合中藥處方內容來分析，所用藥物種類基本以扶正化瘀、清熱解毒為主，符合中藥治療腫瘤總的“扶正驅邪”思想，所不同的是有些處方內包含了蟲類藥物。因此，本研究按是否服用含蟲類藥物將患者進行分組，結果顯示含蟲類藥物作用更為顯著。該結論可為臨床肝癌早期消融術后使用中藥治療提供一定的參考。

蟲類中藥為血肉有情之品，多歸肝經，本研究中所使用的蟲類中藥多歸肝經，多有小毒，可入里入絡，性猛力專，具有軟堅散結，攻毒消癥等作用，恰與肝癌的發病機理及臨床特征相符[6]。同時也有蟲類中藥在其他腫瘤中有效應用的報道，如蟲類藥物治療乳腺癌骨轉移[7]，也有學者從“絡病學說”的理論來分析蟲類藥在腫瘤患者治療中的應用，認為蟲類藥通過通絡作用起到化瘀攻毒散結的作用[8]。

現代藥理學研究也從不同角度證實了蟲類藥物的抗腫瘤作用機制。如研究發現全蝎含有復雜的蝎毒多肽、脂肪酸以及三甲胺、甜菜堿、膽甾醇、苦味酸等活性成分，具有誘導細胞凋亡、抑制細胞增殖、抑制血管生成、調控離子通道、調節免疫及抑制細胞侵襲及轉移等多種功效，對肝癌、胃癌、卵巢癌、前列腺癌等人類癌癥普遍有效[9]。

由于本研究是回顧性單中心研究，受資料完整性限制，納入的有效病例數有限，證據級別相對較低；同時，盡管治則基本相同，但不同患者的中藥使用情況差異較大，因此本研究尚不能提供確切、具體的用藥方案及療程等。因此，建議可以本研究的結論為基礎，形成相對固定的中藥治療方案，開展基于真實世界的大樣本分析或前瞻性隨機對照試驗，從而為臨床精準用藥提供更多的臨證依據。