乙轉靈片聯合恩替卡韋治療乙型肝炎肝纖維化的臨床研究*

葉苗青 薛敬東 李粉萍 楊躍青 何瑾瑜 唐穎慧

陜西省中醫醫院 (陜西 西安， 710003)

在歐洲國家，肝纖維化的發病率多與酒精消耗量有關。在我國，病毒(尤其是HBV病毒)感染是導致肝纖維化最重要的原因，我國仍是世界乙型肝炎大國，是世界上HBV感染負擔最重的國家[1,2]。據報道，我國慢性HBV感染者約7 000萬例，其中CHB患者約2 000萬～3 000萬例[3]。肝纖維化的過程機制十分復雜[4，5],尚未完全明確，這就使得肝纖維化在研究治法方面不能取得很大的成就，西藥抗纖維化的療效還不是很理想，副作用和不良反應大。

目前中醫藥聯合抗病毒藥治療肝纖維化等疾病已經取得較理想的臨床效果，尤其注重“治未病”的治病防病的理念，在治療乙型肝炎肝纖維化方面已取得較好的療效[6,7]。薛敬東主任醫師通過大量的臨床實踐研究，發現乙轉靈片具有較好的防治乙型肝炎肝纖維化的作用，為了進一步研究乙轉靈片的抗肝纖維化作用，便于推廣應用，故開展本項研究，現將相關研究結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2016年12月至2018年1月就診于陜西省中醫醫院肝病科門診的80例患者，診斷符合乙型肝炎肝纖維化西醫診斷標準及中醫肝腎虧損、脾虛夾瘀型辨證標準，隨機分為對照組和試驗組，每組40例。兩組患者一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究已通過醫院倫理委員會審查，受試者均簽署知情同意書。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 診斷標準 慢性乙型肝炎的西醫診斷標準：參照中華醫學會肝病學分會、中華醫學會感染病學分會聯合修訂的《慢性乙型肝炎防治指南》[8](2015年版)中慢性乙型肝炎的診斷標準；肝纖維化診斷標準：參照2010年《肝纖維化中西醫結合診療指南》的診斷標準[9]。中醫診斷標準：參照《慢性乙型肝炎中醫診療專家共識》[10]、《肝纖維化中西醫結合診療指南》[9]以及《中藥新藥臨床研究指導原則》[11]中肝腎虧損、脾虛挾瘀證診斷標準并結合臨床[12,13]。

1.3 納入及排除標準 納入標準：①符合慢性乙型肝炎肝纖維化診斷標準；②符合中醫肝腎虧損、脾虛挾瘀證；③符合抗病毒治療指征；④年齡18～65歲，性別不限；⑤近期未進行過抗病毒治療或已口服恩替卡韋分散片抗病毒治療：⑥已簽署知情同意書。排除標準：①合并感染其他病毒性肝病；②合并其他慢性重型肝炎、肝硬化、肝癌等嚴重或終末期肝病者；③伴有心、腎、肺、內分泌、血液、代謝、免疫及胃腸道原發病而且藥物控制不穩定者或是精神病患者；④妊娠或哺乳期婦女；⑤過敏體質或對所用中藥過敏的患者；⑥正在使用其它核苷類藥物抗病毒治療且有效。

1.4 治療方法 對照組患者給予恩替卡韋分散片(正大天晴藥業集團股份有限公司，品名：潤眾，規格：0.5 mg/片，7片/盒)，0.5 mg/次，1次/日，口服；試驗組患者在對照組患者治療基礎上加服乙轉靈片(陜西省中醫醫院，批準文號：陜藥制字Z20130061，規格：100片/瓶)，5片/次，3次/日，口服；療程均為24周，療程結束后，兩組患者繼續口服恩替卡韋分散片治療；在服藥期間兩組患者均禁飲酒。

1.5 觀察指標 觀察兩組患者治療前后肝功能、HBV DNA定量、肝纖維化指標四項、中醫證候積分的變化，評定中醫癥候療效。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后血清學肝纖維化指標4項變化 見表2。

表2 兩組患者治療前后肝纖4項結果比較

2.2 兩組患者治療后中醫證候療效比較 見表3。

表3 兩組患者治療后中醫證候療效比較 [例(%)]

2.3 兩組患者治療前后中醫證候積分比較 兩組患者治療前總積分和各單項積分比較，無統計學差異(P>0.05)；治療后總積分及各單項積分均顯著降低(P<0.05)；試驗組患者治療后總積分、腰膝酸軟及倦怠乏力等證候積分低于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者治療前后中醫證候積分比較分)

2.4 兩組患者治療前后肝功能及HBV DNA定量變化比較 見表5。

表5 兩組患者治療前后肝功能及HBV DNA結果比較

3 討論

由于肝纖維化的發病機制相當復雜，西醫對纖維化的治療目前尚不滿意，對肝纖維化的治療主要體現在抗病毒清除誘發因素、保護肝細胞不被炎性細胞損害、預防肝纖維化的產生、調節機體免疫等對癥支持治療[14,15]。因此,抗肝纖維化治療關鍵在于抗病毒清除誘發因素，以抑制病毒的復制，減輕肝臟炎性細胞的浸潤，減輕肝臟細胞壞死，進而延緩肝臟纖維化的發生發展。

在古醫籍里并沒有“肝纖維化”這一病名，根據其臨床癥狀可歸于“黃疸”“脅痛”“積聚”等范疇，當今醫家認為肝纖維化是由濕熱疫毒侵襲，濕熱蘊結不散，造成氣血痰瘀相互搏結，臟腑功能失調，經絡不通最終導致機體陰陽氣血俱損和肝腎衰敗的一系列癥狀。

薛敬東主任醫師認為，乙型肝炎肝纖維化的發生發展機制與肝脾腎具有密切的相關性，是多器官功能障礙的病理改變。乙轉靈片治療肝腎虧損、脾虛挾瘀型的慢性乙型肝炎肝纖維化具有一定的療效，主要藥物為柴胡、山茱萸、制何首烏、蒺藜、黃芪、太子參、忍冬藤、酸棗仁等中藥。該藥主要有滋補肝腎、疏肝健脾、活血解毒之功。現代藥理學研究表明，其重要成份有黃芪皂苷、黃芪多糖、丹參酮等，其中，黃芪提取物中的黃芪皂苷、黃芪多糖能夠調節T細胞、轉化淋巴細胞、加強LAK、NK細胞活性、增強人體抵抗力、誘導IL-2生成，也會誘導干擾素的生成[16,17]。丹參酮能夠保護肝臟細胞結構不被破壞，抵制細胞氧化對肝細胞的損害、清除肝臟有毒物質、減輕肝臟炎性細胞、防治肝細胞變性壞死、抑制炎癥因子釋放、促進肝臟纖維蛋白的分解、抑制ECM過多沉積，進而很好的抗肝纖維化，促進肝臟受損細胞再生[17]。而恩替卡韋(ETV)是目前最快的抑制病毒復制的核苷酸類藥物之一，可以有效抑制病毒HBV在機體內的復制[18]，具有良好的安全性和低耐藥性，以促進肝細胞表面靶抗原的減少，減少肝細胞自身免疫反應，減少肝細胞損傷，并降低肝壞死的程度和肝臟炎癥[19,20]。

基于此，本研究采用乙轉靈片聯合恩替卡韋治療治療肝腎虧損、脾虛挾瘀型乙型肝炎肝纖維化患者，結果顯示，該方案能夠明顯改善肝腎虧損、脾虛挾瘀型乙肝肝纖維化患者的中醫證候，能減輕乙型肝炎肝纖維化患者的臨床癥狀，同時改善肝臟功能，促進肝功能恢復。