疏肝健脾方聯合中醫定向透藥對乙型肝炎肝硬化患者肝臟硬度值、血清Ⅳ型膠原水平及凝血功能的影響*

奚 駿 胡曉鳳 朱敏芳 金欲斌 杜秀萍 張銀華 成 揚 陳建杰△

1.上海市浦東新區傳染病醫院肝科 (上海， 201299) 2.上海市浦東新區傳染病醫院檢驗科 3.上海市浦東新區傳染病醫院藥劑科 4.上海中醫藥大學附屬曙光醫院肝病科

肝硬化是以彌漫性肝纖維化、再生結節形成為主要病理特征的慢性肝病，其發病原因頗多，其中以乙型肝炎病毒(HBV)感染最為常見。數據顯示，全球30%以上肝硬化患者由持續HBV感染所致[1]。乙型肝炎肝硬化代償期患者病情相對較輕，肝損害尚存在可逆性，如此時施以積極的干預，可有效控制或逆轉肝硬化進展，降低患者罹患肝衰竭、肝癌的風險。針對此病代償期患者西醫尚無特效方法，多采用抗病毒、保肝藥進行治療，但長期大劑量應用易造成HBV耐藥而致療效受到影響，且副作用較大[2]。近年來，中醫在本病治療研究方面取得較大進展。中醫學認為，肝硬化代償期以肝氣郁結、脾失健運為主，而臨床上運用基于疏肝健脾的中藥協定方可獲得不錯的效果[3]。除內服中藥湯劑外，臨床還常用外治法對該病進行治療。中醫定向透藥是將中醫傳統外治方法與現代透皮技術結合而發展形成的一種新型治療方法，其可利用脈沖等物理功能將中藥分子快速轉化成中藥離子，定向作用于皮膚表層穴位或病灶位置，從而發揮良好的治療效應。研究表明，中醫定向透藥較傳統外治療法的應用優勢更為顯著[4]。為此，本研究嘗試將疏肝健脾方聯合中醫定向透藥應用于乙型肝炎肝硬化治療中，現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 前瞻性選擇上海市浦東傳染病醫院2021年1月至12月收治的84例乙型肝炎肝硬化患者，西醫診斷參照《慢性乙型肝炎診斷標準(2015年版)》[5]有關標準，中醫診斷參照《慢性乙型肝炎中醫診療專家共識(2012年版)》[6]制定肝郁脾虛證診斷標準：主癥：①脅肋脹痛；②精神抑郁；③納差或食后胃脹；④倦怠乏力。次癥：①口淡乏味；②便溏不爽；③噯氣；④乳房脹痛或結塊；⑤舌脈象：舌質淡紅，苔薄白或薄黃，脈弦緩。符合主癥①、②中的任1條+③、④中任1條，加次癥2條，即可確診。利用計算機軟件生成隨機數，將所有患者分成對照組(n=42)、研究組(n=42)兩組。兩組患者基線資料比較差異均無統計學意義(P>0.05)，見表1。本研究符合醫學倫理學要求。

表1 兩組患者基線資料比較

1.2 納入及排除標準 納入標準：① 西醫診斷為乙型肝炎肝硬化，且中醫辨證為肝郁脾虛證；②年齡18～70歲；③近半年內未應用抗病毒藥物、保肝藥；④本研究征得患者本人知情同意。排除標準：①其他原因所致的肝硬化；②合并嚴重心、肺、腎等原發性疾病；③失代償期肝硬化；④合并肝腹水、肝癌；⑤對受試藥物過敏；⑥孕婦、精神異常者等特殊人群；⑦未嚴格遵醫治療。

1.3 治療方法 兩組患者均給予常規降酶、退黃治療，同時結合實驗室檢測結果進行合理的抗病毒治療。對照組患者運用疏肝健脾方，方藥組成：蒼術、炒白術、丹參各12 g，預知子、延胡索各9 g，鱉甲6 g。每日1劑，由本院代煎取汁400 ml，分裝每袋200 ml，每日早晚各溫服1袋，連續治療6個月。研究組患者在對照組治療基礎上加用中醫定向透藥治療，使用化瘀消癥散，中藥組成：桃仁、三棱、香附各6 g，大黃10 g、冰片1 g。上藥煎液(其中冰片磨碎加入)備用。采用鄭州貴和醫療科技有限公司生產的定向透藥治療儀(豫食藥監械(準)字2014第2260128號)，將紗布浸入溫熱的上述煎液內，以濕潤不滴水為度。取出后覆蓋于日月穴、期門穴、肝俞穴3穴，治療儀電極正極置于日月穴、期門穴，負極置于肝俞穴，儀器啟動后以患者可忍受為度。每次治療30 min，每周治療3次，連續治療6個月。

1.4 觀察指標 觀察兩組患者治療前、治療6個月后以下指標：①中醫癥狀積分：參照《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[7]對兩組患者主、次癥予以量化評定。按無、輕度、中度和重度主癥依次計分為0分、2分、4分、6分，次癥依次計分為0分、1分、2分和3分。主次癥得分相加之和即為中醫癥狀積分。②肝臟硬度值(LSM)檢測：采用FibroScan 502瞬時彈性掃描儀對右腋前線及腋中線第 7、 8、9 肋間進行檢測，均重復檢測10次，以平均值作為LSM。LSM數值越大，肝硬化程度越嚴重。③肝纖維化指標檢測：采用化學發光法檢測Ⅳ-C型膠原(Col-Ⅳ)、Ⅲ型前膠原(PC-Ⅲ)水平，試劑盒均購自鄭州安圖生物科技有限公司。④凝血功能檢測：采用法國斯塔高compact全自動血凝儀對兩組患者凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血活酶時間(APTT)、凝血酶時間(TT)進行檢測。

1.5 療效判定標準 治療結束后，對兩組患者療效進行評價。顯效：癥狀及體征基本消失，肝功能轉為正常，中醫證候積分較治療前降低95%或以上；有效：癥狀及體征明顯減輕，肝功能明顯改善，中醫證候積分較治療前降低30%或以上未達到95%；無效：癥狀及體征未見減輕甚至加重，中醫證候積分較治療前降低在30%以下。將顯效、有效視為治療有效，計算治療總有效率。

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效 見表2。

表2 兩組患者臨床療效比較 [例(%)]

2.2 兩組患者治療前后中醫證候積分變化情況 見表3。

表3 兩組患者治療前后中醫證候積分比較

2.3 兩組患者治療前后血清肝纖維化指標變化情況 見表4。

表4 兩組患者治療前后肝纖維化指標比較

2.4 兩組患者治療前后凝血功能變化 見表5。

表5 兩組患者治療前后凝血功能比較

3 討論

乙型肝炎肝硬化是一種由HBV引起的疾病，發病早期患者僅有少部分肝細胞受損，因肝臟代償能力較強，故其無明顯癥狀出現。而當肝功能持續損害，超過自身代償能力時，則可出現腹水、上消化道出血等癥狀，嚴重者可誘發肝衰竭、肝癌等并發癥，可使患者身心健康受到重創，并致死亡風險增加[8]。目前，對于此病代償期患者治療原則是控制病情進展，防止失代償性并發癥出現。當前采取的西醫療法雖可起到一定療效，但無法有效遏制病情進展，尤其是遏制肝纖維化，且易產生副作用。因此，應積極探索治療該病的安全高效方法。

乙型肝炎肝硬化屬于祖國醫學“積聚”“脹滿”等范疇，且諸多中醫典籍對其病機做出較為細致的闡述。《靈樞·百病始生》曾載：“積之始生，得寒乃生……凝血蘊裹而不散，津液澀滲，著而不去，而積皆成矣”，認為積聚發生與氣虛、血瘀有關。《丹溪心法·鼓脹》論述：“今也七情內傷，六淫外感……清濁相混，隧道壅塞……濕熱相生，遂成脹滿”，認為濕熱蘊結、感絡壅塞不通而成脹滿。本院陳建杰教授認為，肝硬化是由于濕熱疫毒侵體，發于肝膽，致肝郁氣滯，疏泄失常，克伐脾土，致脾虛無以制水，木郁土壅，日久瘀血阻滯肝絡，膠著難去而發為本病[9]。肝硬化發病早期以實證為主，主要表現為肝郁脾虛、瘀血阻滯，治宜以疏肝健脾、祛瘀通絡為要。疏肝健脾方為本院醫師結合前人研究及自身臨床經驗自擬的經驗方，方中蒼術燥濕健脾，炒白術補中益氣、燥濕利水，預知子疏肝理氣、活血止痛，鱉甲軟堅散結，延胡索活血化瘀，丹參活血調經、祛瘀止痛。諸藥合用，可達疏肝理氣、健脾化滯、祛瘀止痛之功。除口服中藥方劑外，中醫外治方法在肝硬化治療中亦常應用。牛艷艷等研究表明[10]，聯合中藥內服及穴位貼敷治療乙型肝炎肝硬化的效果較為確切。中醫定向透藥療法是利用非對稱脈沖電場對中藥分子施以定向的推動力，使中藥中的有效成分更有效地滲透進入人體，靶向作用于病變部位而發揮疾病治療作用的一種新型中醫外治方法，因其與穴位貼敷等傳統外治方法相比具有藥物利用率高、顯效迅速、藥效持久等特點，近年來逐漸受到臨床青睞[11，12]。本研究嘗試對乙型肝炎肝硬化患者實施疏肝健脾方聯合中醫定向透藥，結果提示采取本研究治療方法取得療效的效果更佳，對患者中醫癥狀、LSM的改善效果更明顯。究其原因是中醫定向透藥治療過程中選取日月穴屬足少陽膽經，膽之募穴，具有疏肝解郁、理氣止痛的作用；期門穴屬足厥陰肝經，肝之募穴，具有健脾疏肝、清熱利膽的作用；肝俞穴屬足太陽膀胱經，肝之背俞穴，具有疏肝利膽、降火退熱的作用。3穴相合，可達健脾疏肝、理氣止痛之效。而中頻脈沖治療技術將化瘀消癥散的藥物成分導入皮下，經由經絡傳導直達肝、脾病所，可發揮調和氣血、化瘀散結、疏通經絡作用。因在此治療過程中藥物經皮膚直接滲透入機體內，可避免藥物在胃腸道中受到酶的破壞和經肝臟時的首過效應，且不存在血藥濃度峰谷現象，可在一定程度上彌補口服中藥方劑的不足，進而獲得更理想的療效[13，14]。

COL Ⅳ、PC-Ⅲ均與肝纖維化病變程度密切相關，其水平愈高，患者肝纖維化程度愈高。結果提示采取疏肝健脾方聯合中醫定向透藥療法可對患者肝纖維化起到有效改善作用。分析其原因是兩種中醫療法中的中藥成分預知子、鱉甲、桃仁、三棱等可通過不同作用機制，如誘導肝星狀細胞凋亡、抑制肝細胞脂質過氧化損傷、調節基質成分的合成與降解等發揮抗肝纖維化效應。研究表明，乙型肝炎肝硬化患者往往存在凝血功能障礙，且凝血功能障礙可隨著肝功能損傷程度增加而加重[15]。本研究結果顯示，治療后研究組PT、APTT均明顯短于治療前及同期對照組。分析其原因與兩種中醫方法合用可更有效地改善肝臟微循環、抗血小板聚集有關。

綜上所述，疏肝健脾方聯合中醫定向透藥在乙型肝炎肝硬化治療中應用，其療效較為理想，可明顯改善患者中醫癥狀及凝血功能，顯著降低肝臟硬度，有效減輕肝纖維化。