中醫(yī)藥參與中晚期原發(fā)性肝癌患者綜合治療的臨床療效和安全性分析

朱耀東 劉 磊 巴 赫 陳 潔 張 梅 李 平

安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 (安徽 合肥， 230000)

原發(fā)性肝癌是我國癌癥的主要死亡原因之一，確診時50%以上患者已處于中晚期。目前肝癌治療領(lǐng)域的特點是多種治療方法、多個學(xué)科共存，而以治療手段的分科診療體制與實現(xiàn)有序規(guī)范的肝癌治療之間存在一定矛盾[1]。因此，對中晚期肝癌的治療必須重視多學(xué)科診療團隊(MDT)的模式，從而避免單科治療的局限性，促進學(xué)科交流[2]。目前中晚期肝癌的治療方法包括介入治療、靶向藥物、免疫治療、中醫(yī)藥治療等多種手段。中醫(yī)藥治療因其具有全方位個體化的治療理念、靈活的辨病辨證治療手段，已經(jīng)成為參與中晚期肝癌患者的全程管理的最佳方法之一，但其在肝癌綜合治療治療中并不作為主流方案推廣[3]。筆者回顧性分析 71 例中晚期原發(fā)性患者的臨床資料，探討中醫(yī)藥參與中晚期原發(fā)性肝癌患者綜合治療的臨床療效及安全性，為尋找肝癌綜合治療的新模式提供臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 所有患者均為2017年7月至2020年6月在安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合腫瘤科、肝膽胰外科診治的晚期肝癌患者。共71例，年齡 24～84 歲，平均年齡(50.5±4.8)歲。見表1。

表1 兩組晚期原發(fā)性肝癌患者的基線特征

1.2 納入及排除標準 納入標準：①病理確診或臨床診斷中晚期(Ⅱb～Ⅲb期)肝癌患者；②年齡18歲及以上；③東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)體力狀況評分為0～1；④Child - Pugh 分級為A 級或B級；⑤有符合RECIST 1.1標準的可測量病灶；⑥預(yù)期壽命>3個月。排除標準：①具有癥狀的、已轉(zhuǎn)移到臟器的、短期內(nèi)有出現(xiàn)危及生命的并發(fā)癥風險的患者；②存在任何活動性自身免疫性疾病或有自身免疫疾病病史； 人類免疫缺陷病毒(HIV)感染或已知有獲得性免疫缺陷綜合征者。

1.3 治療方法 所有患者基于中國臨床腫瘤學(xué)會(CSCO)指南及患者實際情況，選擇使用靶向、免疫、介入等治療，并根據(jù)患者意愿使用中醫(yī)藥治療。中醫(yī)藥治療參考國家衛(wèi)生健康委印發(fā)《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2019年版)》，針對肝癌患者存在肝郁氣滯、脾虛濕困、肝膽濕熱的不同證型，采用疏肝健脾、行氣導(dǎo)滯、清肝利濕的治療原則擬定方劑治療。若出現(xiàn)疾病進展或者惡化可停止使用，選擇其他療法。隨訪時間截至2020年12月31日。

1.4 療效評價 所有患者連續(xù)治療至少2個周期。按照WHO制訂的實體瘤療效評標準，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)、疾病進展(PD)，并計算疾病控制率(DCR)%。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 23.0統(tǒng)計軟件處理數(shù)據(jù) ；采用 Kaplan-Meier法繪制生存曲線，用 Log-rank檢驗比較組間生存期差異，采用Cox單因素及多因素回歸模型分析預(yù)后影響因素。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效 兩組患者均完成2個月及以上治療，可進行療效評價，均無獲CR者，中醫(yī)藥參與組45例患者中，PR 8例、SD 31例和PD 6例，總有效率(RR)和疾病控制率(DCR)分別為17.8%和86.7%，而常規(guī)治療組26例患者中獲PR 4例、SD 17 例和PD 5例，RR和DCR分別為15.4%和80.8%。中醫(yī)藥參與組患者的RR與常規(guī)治療組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；DCR優(yōu)于常規(guī)治療組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05) 。

2.2 不良反應(yīng) 見表2。

表2 兩組患者治療期間不良反應(yīng)

2.3 生存分析 中醫(yī)藥參與組45例患者的中位OS為9.5個月。常規(guī)治療組26例患者的中位OS為8.6個月。中醫(yī)藥參與組患者同常規(guī)治療組相比擁有更長的OS(P<0.05) 。單因素分析發(fā)現(xiàn)接受靶向藥物、介入治療、免疫治療的患者擁有更長的OS。COX多因素分析顯示前期接受靶向藥物、介入治療、免疫治療均為延長OS的獨立因素，見圖1、表3。

圖1 兩組晚期肝癌患者的總生存曲線

表3 影響晚期原發(fā)性肝癌患者預(yù)后的單因素與多因素Cox回歸分析

3 討論

中醫(yī)藥參與中晚期肝癌的綜合治療，是將中醫(yī)藥治療納入肝癌的全程管理，以中醫(yī)腫瘤辨證論治為治療總原則，綜合運用各種治療手段，病證結(jié)合、動態(tài)觀察、個體化治療，來改善患者的生活質(zhì)量，提高生存時間，已成為肝癌多學(xué)科綜合治療的重要組成部分[4]。然而中醫(yī)藥治療中晚期肝癌缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，并不能被非中醫(yī)類別醫(yī)師認可，因此并不作為主流方案推廣。

近年來以靶向治療、介入治療、免疫治療、中醫(yī)藥治療為基礎(chǔ)的多學(xué)科綜合治療模式已成為中晚期肝癌治療的主流。將不同治療手段以及不同作用機制的藥物聯(lián)合，發(fā)揮最大的抗癌作用，為肝癌治療拓展了新實踐，為肝癌患者點亮了新希望[5]。然而，在這個模式中，中醫(yī)藥治療地位如何，應(yīng)該在什么時機介入肝癌的綜合治療尚不完全清楚。本研究結(jié)果提示中醫(yī)藥參與組患者與常規(guī)治療組相關(guān)，總有效率無差別，疾病控制率及中位生存期均優(yōu)于常規(guī)治療組。由此進一步說明，中醫(yī)藥參與中晚期肝癌的綜合治療能夠有效減輕患者的痛苦，提高生活質(zhì)量，延長帶瘤生存的時間。但由于入組患者數(shù)量較少，因此期待大規(guī)模的臨床試驗進一步證實。

肝癌治療期間患者會出現(xiàn)不同程度的不良反應(yīng)，往往使患者喪失治療的信心和勇氣，中醫(yī)認為其根本原因在于正虛邪盛，導(dǎo)致氣滯血瘀、濕毒內(nèi)聚[6]。所以降低靶向、介入、免疫等治療帶來的不良反應(yīng)，多應(yīng)用扶正培本、疏肝健脾、行氣導(dǎo)滯、清肝利濕的治療原則，修復(fù)機體的損傷，使患者能順利地完成治療療程，從而發(fā)揮最佳的治療效果[7]。筆者在臨床實踐中，常常采用清肝利濕中藥外洗改善靶向藥物如索拉非尼、瑞戈非尼的手足皮膚反應(yīng)；采用行氣導(dǎo)滯中藥外敷改善介入術(shù)后發(fā)熱、肝區(qū)疼痛、惡心嘔吐的不良反應(yīng)；采用扶正培本、疏肝健脾中醫(yī)藥湯劑口服降低免疫檢查點抑制劑的各類毒性。本研究顯示中醫(yī)藥參與組患者不良反應(yīng)的發(fā)生率明顯降低，表明中醫(yī)藥參與中晚期肝癌的綜合治療可能是中晚期肝癌患者獲得長期生存的最佳治療方案。

綜上所述，中晚期原發(fā)性肝癌患者可以從中醫(yī)藥參與的綜合治療中獲益，尤其是中醫(yī)藥治療聯(lián)合靶向、介入、免疫治療，可以減輕不良反應(yīng)，提高治療有效率，為中晚期肝癌提供了治療選擇，值得臨床推廣[8]。本研究作為小樣本的真實世界的研究，仍需要開展大規(guī)模的前瞻性隨機對照多中心研究來證實中醫(yī)藥對晚期肝癌的療效及安全性，明確療效的預(yù)測因子，選擇治療獲益人群。