補腎化瘀湯聯合恩替卡韋治療乙型肝炎肝硬化代償期患者臨床研究*

馮麗娟 周曉玲 阮博文 李 燦 沈新輝

1.廣西中醫藥大學研究生院 (廣西 南寧， 530200) 2.柳州市中醫醫院(柳州市壯醫醫院)消化內科

慢性乙型肝炎是引起肝硬化的主要病因，抗病毒是當前治療的核心，雖然可有效抑制病毒復制、降低病毒載量、改善患者肝功能，但仍無法阻止部分患者病情繼續朝肝硬化方向發展，而且抗病毒藥物依賴性強，一旦停藥病情容易復發。近年來發現中藥聯合抗病毒藥物治療乙型肝炎肝硬化代償期患者，能提高臨床療效、改善患者癥狀、降低肝硬化程度、提高患者生存質量，有利于長期治療。筆者采用補腎化瘀方聯合恩替卡韋治療該病，取得較好臨床療效，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象 將2019年10月至2021年6月本科住院及門診100例脾腎陽虛夾瘀證乙型肝炎肝硬化代償期患者按隨機數字表法分為兩組，各50例。治療組中男36例，女14例;年齡21～65歲，平均(46.9士6.2)歲；Child-Pugh分級A 級45例，B級5例。對照組中男 35 例，女15 例；年齡23～61歲，平均(46.5±5.9)歲；Child-Pugh分級A 級44例，B級6例。兩組患者在姓別、年齡、病情方面比較，差異無統計學意義，P>0.05,具有可比性。

1.2 診斷標準 慢性乙型肝炎診斷參照《2015年版慢性乙型肝炎防治指南中的標準》[1]；肝硬化診斷參照《肝硬化中西醫結合診療共識》中標準[2]；中醫辨證參照第九版《中醫診斷學》瘀血證辨證標準。

1.3 納入及排除標準 納入標準：①年齡20～65歲患者；②符合上述中西醫診斷標準者；③神志清楚、能正常交流者；④了解本研究及治療風險,自愿參與并簽署知情同意書者。排除標準：①合并其他肝炎病毒感染者；②其他病因引起的肝硬化者；③乙型肝炎肝硬化失代償期者；④妊娠期或哺乳期婦女；⑤參與其他臨床研究者。

1.4 治療方法 兩組患者均口服恩替卡韋膠囊(福建廣生堂藥業股份有限公司，國藥準字H20110172)0.5 mg/次，1次/d，治療組患者加服補腎化瘀湯，藥物為熟地黃40 g，山茱萸、醋鱉甲、山藥各20 g，澤瀉、茯苓、丹皮各15 g，肉桂、制附子各5 g，車前子、牛膝各10 g，三七粉2 g(沖服)。以上中藥由本院中藥房(天津三延公司生產的煎藥機)代煎，每劑去渣取汁400 ml，于早、晚餐后1 h服用。

1.5 觀察指標 觀察兩組患者治療前和治療結束時肝功能指標包括丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、谷氨酸氨基轉移酶(AST)、總膽紅素(TBil)、白蛋白(Alb)，肝纖維化4項指標：血清透明質酸(HA)、層粘連蛋白(LN)、Ⅲ型膠原N端肽(PCⅢ)、Ⅳ型膠原(Ⅳ-C) ，并觀察兩組患者HBV DNA轉陰率；治療前及治療結束時檢測兩組患者肝臟硬度值，采用彩色超聲儀檢查兩組患者門靜脈內徑、脾靜脈內徑、脾臟厚度及長度。

1.6 療效評價

1.6.1 中醫癥狀積分評定 參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[3]中的內容制定相應標準，包括以下癥狀：腹部脹滿、畏寒肢冷、神疲乏力、小便清長、夜尿頻數、納差、便溏6項主癥，分為無癥狀(0分)、輕度(1分)、中度(2分)、重度(3分)4個等級，得分越高，提示癥狀越重。

1.6.2 中醫臨床療效評定 參照《肝硬化中西醫結合診療共識》標準[2]。采用尼莫地平法計算，療效指數=[(治療前積分-治療后積分)/治療前積分)]×100 %。①臨床痊愈：主要癥狀、體征消失或基本消失，療效指數≥90%；②顯效：主要癥狀、體征明顯改善，70%≤療效指數<90%；③有效：主要癥狀、體征明顯好轉，30%≤療效指數<70%；④無效：主要癥狀、體征無明顯改善，甚或加重，療效指數<30%。

1.7 統計學方法 采用SPSS 22.0軟件進行數據分析，計量資料用均數±標準差表示，若服從正態分布，則采用t檢驗，不服從正態分布，則采用秩和檢驗；計數資料以[例(%)]表示，釆用卡方檢驗。等級資料比較采用秩和檢驗。P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后癥狀積分情況 見表1。

表1 兩組患者治療前后癥狀積分比較

2.2 兩組患者治療前后肝功能指標檢查結果 見表2。

表2 兩組患者治療前后肝功能指標檢測結果比較

2.3 治療結束時兩組患者HBV DNA轉陰率情況 見表3。

表3 治療結束時兩組患者HBV DNA轉陰情況比較 [n，(%)]

2.4 兩組患者治療前后肝纖維化4項指標檢測結果 見表4。

表4 兩組患者治療前后肝纖維化4項指標比較

2.5 兩組患者治療前后肝臟硬度值檢查結果 見表5。

表5 兩組患者治療前后肝臟硬度值(Kpa)比較

2.6 兩組患者臨床療效 見表6。

表6 兩組患者臨床療效比較 [n，%]

2.7 兩組患者治療前后影像學指標檢測結果 見表7。

表7 兩組患者治療前后影像學指標比較

2.8 兩組患者藥物不良反應發生情況 在本次研究過程中，所有患者均定期檢查血常規、二便常規、腎功能、電解質等指標，均未發現明顯異常，在治療期間患者均未發生嚴重不良反應。

3 討論

據WHO報道，全球約有2.57億乙型肝炎病毒(HBV)感染者[4]，我國是HBV高感染區域，感染者約7 000萬例，其中慢性乙型肝炎(CHB)患者為2 000萬～3 000萬例[5]，其中演變為肝硬化的年發生率為0.4%～14.2%。肝硬化患者的病程通常達5年以上, 約有10%患者的病情會進展為肝癌[6]。一旦進入肝硬化失代償期可能會出現上消化道出血、肝性腦病、肝腎綜合征等，嚴重危及患者的生命安全。積極抗病毒治療是關鍵，但必須長期甚至終身服藥。臨床發現仍有相當一部分長期口服抗病毒藥物患者的病情仍向肝硬化甚至肝癌發展，而長期服藥會出現不良反應及毒副作用，會產生耐藥性[7,8]。一旦停藥病情易復發。

中醫學無肝硬化病名，主要根據其臨床癥狀及證候特點，將其歸屬于癥積、臌脹、脅痛、肝著、積聚等病范疇，乙型肝炎肝硬化代償期的中醫病機為熱濕毒淤、肝脾失調、肝腎陰虛，病位主要在肝、脾、腎等臟。

補腎化瘀湯由濟生腎氣湯加三七、醋鱉甲而成。濟生腎氣湯由經方六味地黃丸加肉桂、附子、車前子、牛膝組成。方中：肉桂、制附子助命門之火而溫陽化氣；熟地黃補腎填精，活血通脈，《本草綱目》載地黃“味甘，寒，主折跌絕筋，傷中，逐血痹，填骨髓……”[9]；山茱萸味酸澀，有補益肝腎之功，現代藥理學研究表明，山茱萸有抗炎、抗氧化、保護肝臟等藥理作用[10]；山藥養胃補脾,補腎固精；茯苓、澤瀉健脾利水滲濕，并可防山藥、地黃之滋膩；牛膝滋陰益腎，活血化瘀，牛膝可改善肝功能、提高機體免疫功能[11]；車前子清熱利濕；丹皮入血分，入肝經，既能清虛熱，又能活血化瘀，有活血而不動血，涼血止血而不留瘀的優點。藥理研究發現，丹皮中的丹皮酚具有抗肝損傷和肝纖維化作用[12]；三七散瘀止血，消腫止痛，《本草綱目拾遺》記載本品能“醫勞弱諸虛百損之病”，少量用有強壯補益之功，研究報道三七能提高肝硬化患者白蛋白、具有抗肝纖維化作用[13,14]；醋鱉甲滋陰潛陽、軟堅散結，《本草綱目》云：“鱉甲為入厥陰肝經血分之藥”，既可活肝血又可養肝陰，藥理學研究發現，鱉甲含有的寡肽類化合物能調節細胞外基質的產生和降解、抑制肝星狀細胞活化、增殖，減輕肝纖維化程度，同時具有抗炎、抗氧化作用[15]；三七和醋鱉甲是強壯性活血藥，與本病病機極度吻合，可增強濟生腎氣湯活血化瘀補虛的功效。

本研究結果表明,補腎化瘀方聯合恩替卡韋治療乙型肝炎肝硬化代償期患者療效好于單用思替卡韋，提示兩藥聯用能提高臨床療效,體現中藥在改善患者臨床癥狀、改善肝功能、逆轉肝纖維化、提高患者生活質量方面具有一定優勢。可在臨床推廣應用。