地夸磷索鈉聯合強脈沖光治療角膜屈光手術后瞼板腺功能障礙性干眼

張美美，王 燊，張 晶，李 辰，蓋珊珊，于 嘉，周躍華

0 引言

眾所周知，干眼是激光角膜屈光手術后最常見的并發癥之一[1]。補充人工淚液對單純由于激光角膜屈光手術引起的干眼有較好的治療效果，但對激光角膜屈光手術后伴發的瞼板腺功能障礙(meibomian gland dysfunction，MGD)性干眼療效不佳。MGD是一類瞼板腺的慢性、彌漫性損害，可導致瞼板腺管口阻塞、腺體分泌物質或量改變及排出障礙，進而引起眼部刺激癥狀及眼表炎癥反應[2-3]。變質的瞼酯刺激手術切口，導致切口延遲愈合，因此早期解決MGD對激光角膜屈光手術愈后十分必要。地夸磷索鈉是P2Y2受體激動劑[4]，該受體分布于瞼結膜和球結膜上皮、杯狀細胞及瞼板腺導管上皮細胞[5]，可促進淚膜的3種成分分泌[6]，已有研究表明地夸磷索鈉對干眼有一定的治療效果[7-8]。強脈沖光(intense pulsed light，IPL)是一種非激光高強度氙光源[9]，已被證實IPL對MGD導致的干眼安全[10]且有效[11-12]，是蒸發過強型干眼的推薦治療手段之一[13-14]，但對水液缺乏型干眼無明顯治療效果[15]。干眼是一種多因素疾病，單一的治療方法對多數患者而言通常無法獲得滿意的療效，要采用綜合治療手段[16]，目前單純物理治療或藥物治療已有較多研究[12]，而物理治療聯合藥物治療的研究較少，聯合用藥的臨床療效及其是否能縮短治療周期還需進一步探索，期望通過本研究對臨床相關治療提供一些指導和建議。

1 對象和方法

1.1對象采用前瞻性隊列研究方法。選取2021-03/12在本院進行激光角膜屈光手術后確診的MGD性干眼患者64例128眼。隨機分為對照組和試驗組，對照組患者33例66眼接受玻璃酸鈉聯合IPL治療，試驗組患者31例62眼接受地夸磷索鈉聯合IPL治療。納入標準：(1)年齡18～45歲；(2)角膜屈光手術[飛秒激光制瓣的準分子激光原位角膜磨鑲術(femtosecond laser-assisted laserinsitukeratomileusis，FS-LASIK)、飛秒激光小切口角膜微透鏡取出術(small incision lenticule extraction，SMILE)]后1mo以上(術后1mo方可做IPL治療)；(3)符合《干眼臨床診療專家共識(2013年)》的診斷標準[17]；(4)裂隙燈檢查示瞼板腺開口阻塞，可見腺口冠帽突出、脂栓等。排除標準：(1)瞼裂閉合不全、瞼內外翻或眼部畸形；(2)妊娠期或哺乳期女性；(3)過敏或瘢痕體質；(4)有精神疾病、自身免疫性疾病或其他重要臟器功能受損者；(5)雌激素服用史；(6)近1mo內參加過其他臨床試驗者；(7)研究者認為不適合入組者。本研究遵循《赫爾辛基宣言》，經倫理委員會批準(批文號：2022yh-007)，所有患者均簽署知情同意書。

1.2方法

1.2.1治療方法對照組患者接受玻璃酸鈉聯合IPL治療，試驗組患者接受地夸磷索鈉聯合IPL治療。地夸磷索鈉滴眼液和玻璃酸鈉滴眼液均為每日4次，持續1mo。IPL治療采用E-eye光脈沖干眼治療儀進行，在治療區域涂抹耦合劑，分別在面部雙側下瞼下方皮膚和外眥顳側皮膚進行治療，治療時探頭恰好接觸皮膚為宜，輸出能量9.0～13.0J/cm2，以患者覺得溫熱舒適為宜，治療后配合瞼板腺按摩，記錄分泌物的性狀，按摩后滴妥布霉素滴眼液預防感染。每組患者均進行3次IPL治療，每次間隔2wk，每次治療前均進行以下觀察指標的評估。

1.2.2觀察指標

1.2.2.1眼部癥狀評分采用中國干眼問卷量表[18]行眼部癥狀評分，評估內容：(1)病史：隱形眼鏡配戴時間/角膜屈光術后時間、眼藥水使用次數及時間、夜間睡眠質量、其他部位干燥情況、環境敏感情況、全身用藥情況；評分標準：A、B、C、D、E五個選項分別對應0、1、2、3、4分。(2)眼部癥狀：干澀感、異物感、眼痛、畏光、分泌物及睜眼困難、視力波動；評分標準：沒有、偶爾、一半時間、大部分時間、全部時間分別對應0、1、2、3、4分。總分48分，分數越高表明主觀癥狀越重。

1.2.2.2眼表參數采用淚膜眼表照相分析系統檢查淚河高度、非接觸式淚膜破裂時間(non-invasive tear breakup time，NIBUT)、淚膜脂質層分級及瞼板腺缺失情況。(1)淚河高度：采用紅外光測量瞳孔正下方的淚河高度。(2)NIBUT：眨眼至淚膜涂布均勻開始測量，測量3次取平均值。(3)淚膜脂質層分級：1級(脂質層厚度<15nm)、2級(脂質層厚度≈15nm)、3級(脂質層厚度≈30nm)、4級(30nm<脂質層厚度<80nm)、5級(脂質層厚度≈80nm)、6級(80nm<脂質層厚度<120nm)、7級(120nm≤脂質層厚度<160nm)。(4)瞼板腺缺失率評分：0分表示無缺失；1分表示瞼板腺缺失≤1/3；2分表示1/3<瞼板腺缺失≤2/3；3分表示瞼板腺缺失>2/3。

1.2.2.3裸眼視力采用國際標準視力表檢測裸眼視力，結果換算為LogMAR視力進行統計學分析。

2 結果

2.1兩組患者基線情況比較兩組患者均按時完成治療及隨訪，基線資料差異均無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組患者基線資料比較

2.2兩組患者眼部癥狀評分比較IPL治療前后，兩組患者眼部癥狀評分均持續降低，具有時間差異性(F時間=110.385，P時間<0.01；F組間=1.241，P組間=0.270；F時間×組間=3.601，P時間×組間=0.041)，且兩組患者3次IPL治療前眼部癥狀評分組內兩兩比較，差異均有統計學意義(P<0.01)，見表2。

表2 兩組患者眼部癥狀評分比較 分)

2.3兩組患者NIBUT比較IPL治療前后，兩組患者NIBUT均持續升高，具有時間差異性和組間差異性(F時間=215.955，P時間<0.01；F組間=4.181，P組間=0.043；F時間×組間=2.134，P時間×組間=0.134)，且兩組患者3次IPL治療前NIBUT組內兩兩比較，差異均有統計學意義(P<0.01)；第3次IPL治療前兩組間NIBUT比較，差異有統計學意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者NIBUT比較

2.4兩組患者瞼板腺缺失率比較IPL治療前后，兩組患者瞼板腺缺失率評分均持續降低，具有時間差異性(F時間=21.122，P時間<0.01；F組間=2.877，P組間=0.092；F時間×組間=1.740，P時間×組間=0.178)，且與第1次IPL治療前比較，兩組患者第2、3次IPL治療前瞼板腺缺失率評分均降低，差異均有統計學意義(P<0.01)，但第2、3次IPL治療前瞼板腺缺失率評分差異無統計學意義(P>0.05)，見表4。

表4 兩組患者瞼板腺缺失率評分比較 分)

2.5兩組患者淚河高度比較IPL治療前后，兩組患者淚河高度均持續升高，具有時間差異性(F時間=221.141，P時間<0.01；F組間=0.060，P組間=0.806；F時間×組間=15.016，P時間×組間<0.01)，且兩組患者3次IPL治療前淚河高度組內兩兩比較，差異均有統計學意義(P<0.01)，見表5。

表5 兩組患者淚河高度比較

2.6兩組患者淚膜脂質層分級比較IPL治療前后，兩組患者淚膜脂質層分級均持續升高(χ2=24.411，P<0.01)，但兩組間無差異(χ2=0.330，P=0.565)。與第1次IPL治療前比較，對照組患者第2、3次IPL治療前淚膜脂質層分級升高，差異均有統計學意義(P<0.01)；與第1、2次IPL治療前比較，試驗組患者第3次IPL治療前淚膜脂質層分級升高，差異有統計學意義(P<0.01)，見表6。

表6 兩組患者淚膜脂質層分級比較 [M(P25，P75)，級]

2.7兩組患者裸眼視力比較IPL治療前后，兩組患者裸眼視力比較，差異無統計學意義(P>0.05)，見表7。

表7 兩組患者裸眼視力比較 [M(P25，P75)，LogMAR]

3 討論

MGD分為瞼酯低排出型(腺泡萎縮型和阻塞型)和瞼酯高排出型兩大類，阻塞型是臨床MGD最常見的類型[19]。近年來IPL以其安全有效、舒適性高在治療MGD方面顯現出優勢。IPL是波長為500～1 200nm的非激光高強度氙光源，其機制作用有以下幾方面：(1)轉化成熱能，閉塞擴張血管[20]，減少炎性介質的儲存[21]；(2)殺死蠕形螨，減少炎癥反應；(3)破壞炎癥周期[22]；(4)減慢上皮細胞的更新脫落速度，避免堵塞瞼板腺開口[9, 20]；(5)刺激腺泡的活動，防止腺體萎縮[23-24]；(6)軟化變質的油脂[25]，有利于其排出。地夸磷索鈉是一種新型人工淚液，是目前我國批準的唯一具有促進黏蛋白分泌的藥物[26]，是治療黏蛋白缺乏型干眼的首選藥物[27]。

本研究發現，隨著IPL治療次數的增加，試驗組和對照組患者眼部癥狀評分均降低，NIBUT和淚河高度均提高，表明兩種方法對MGD性干眼的治療均有效。眼部癥狀評分、NIBUT、淚河高度組內不同時間點比較差異均有統計學意義，組間比較僅NIBUT有統計學差異，且試驗組高于對照組。組內不同時間點的差異性提示玻璃酸鈉和地夸磷索鈉聯合IPL均能提高MGD性干眼患者的淚膜穩定性，緩解癥狀，與既往研究結果類似[15, 28]。劉子彬等[29]研究發現地夸磷索鈉并不能提高淚河高度，而本研究中試驗組患者淚河高度顯著提高，表明地夸磷索鈉聯合IPL治療MGD性干眼優于單純藥物治療。本研究中，兩組患者第1、3次IPL治療前淚膜脂質層分級比較差異均有統計學意義，表明兩種治療方式均可改善淚膜脂質層，但較為緩慢，遠期效果可能較好。兩組間淚膜脂質層分級差異無統計學意義，提示IPL和瞼板腺按摩等物理治療方式可能起主要作用，地夸磷索鈉對淚膜脂質層的分泌作用不明顯。此外，本研究發現，兩組患者瞼板腺缺失率組間差異無統計學意義，試驗組患者多數腺體未見恢復，個別腺體有些許恢復(圖1B、C)，清晰度較之前有所增加(圖1C)，表明瞼板腺一旦萎縮很難恢復，因此MGD的治療要以恢復瞼板腺分泌功能為目的。既往研究表明，IPL的功效約在治療后6mo會降低[30]，因此IPL可作為MGD的長期治療方法[30]，且治療間隔時間2wk為宜[24]。本研究中試驗組患者經治療后瞼板腺分泌物性狀由牙膏狀(圖2A)逐漸變為粥樣(圖2B)、液體狀(圖2C)。與既往研究通過IPL治療瞼板腺清晰度增加、瞼板腺分泌物性狀改善結果一致[31]。臨床診療中發現，未進行治療的MGD患者6mo后瞼板腺顯影逐漸模糊(圖3B)，腺泡萎縮，9mo后瞼板腺發生明顯萎縮(圖3C)，同時癥狀加重，因此對于MGD應盡早治療，避免發生瞼板腺不可逆性萎縮。

圖1 試驗組患者IPL治療前瞼板腺情況 A：第1次IPL治療前瞼板腺情況；B：第2次IPL治療前瞼板腺情況，瞼板腺腺體有恢復；C：第3次IPL治療前瞼板腺情況，瞼板腺腺體有恢復，顳側腺體較治療前清晰度增加。箭頭示瞼板腺腺體。

圖2 試驗組患者IPL治療后瞼板腺分泌物性狀改善 A：第1次IPL治療后瞼板腺分泌物性狀呈牙膏狀；B：第2次IPL治療后瞼板腺分泌物性狀呈粥狀；C：第3次IPL治療后瞼板腺分泌物性狀呈液體狀。

圖3 未經治療的MGD患者瞼板腺情況 A：首次就診瞼板腺情況；B：6mo后瞼板腺情況；C：9mo后瞼板腺情況。箭頭示瞼板腺腺體。

本研究的局限性：(1)淚膜脂質層分析只能做到分級，不能做到定量分析，等級選擇時存在人為誤差，但本研究所有檢查均由同一檢查者完成，盡量減小人為誤差；(2)觀察周期短；(3)樣本量較少；(4)部分觀察指標結果呈非正態分布，采用M(P25，P75)表示，不能很好地反映變化情況。此外，本研究尚未發現納入患者IPL治療后有不適感，1例患者瞼板腺按摩后眼瞼紅腫，熱敷后第2d明顯好轉。

綜上所述，地夸磷索鈉聯合IPL治療可以提高NIBUT，改善瞼板腺分泌功能，且可延緩瞼板腺腺體萎縮甚至使部分腺體少量恢復，對治療激光角膜屈光手術后MGD性干眼具有較好的臨床效果。