眼外肌術(shù)后視網(wǎng)膜微觀變化的研究進展

解 宸，李 博，茍文軍，張曉慧，李 恒

references for the choice of extraocular muscle surgery scheme and related clinical research.

0 引言

斜視是由于眼外肌不能協(xié)調(diào)作用而導致眼位不正和視覺障礙的一種疾病，影響外觀及視功能。眼外肌手術(shù)作為一種很成熟的手術(shù)方式，是目前治療斜視最主要的途徑，可以達到重建三級視功能的目的。研究認為，眼外肌手術(shù)可導致視網(wǎng)膜血流密度(vascular density，VD)及厚度等微結(jié)構(gòu)改變[1]，其可能涉及多機制的參與，這對于視網(wǎng)膜缺血的患者及處于視覺發(fā)育期的幼兒可能尤為重要，同時由于視網(wǎng)膜微觀變化與視功能密切相關(guān)，可能影響眼外肌術(shù)后視功能的恢復，故其安全性需要評估。近年來，隨著光學相干斷層掃描血流成像技術(shù)(optical coherence tomography angiography，OCTA)及視覺電生理技術(shù)的革新，允許我們對眼外肌術(shù)后視網(wǎng)膜微觀變化進行多模式影像學的量化比較，本文對此進行綜述，以期為進一步研究眼外肌術(shù)后視網(wǎng)膜微觀改變機制及其與視功能的相關(guān)性提供參考。

1 斜視患者視網(wǎng)膜微觀變化

研究發(fā)現(xiàn)，斜視患兒視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層(retinal nerve fiber layer，RNFL)厚度顯著高于健康兒童(119.37±10.62μmvs105.35±11.38μm)[1]。另有研究表明，斜視成人患者神經(jīng)節(jié)層變薄(248.61±19.84μmvs251.61±19.37μm)[2]，且成人及幼兒均出現(xiàn)視網(wǎng)膜VD降低[3-5]。分析其可能的機制，對于幼兒，在視覺發(fā)育階段視神經(jīng)元過度產(chǎn)生，隨后視覺刺激引起無效神經(jīng)元消除[6]，此過程中，形覺剝奪導致幼兒視網(wǎng)膜未能分化成熟，視網(wǎng)膜較厚，功能代謝需求低，VD減少；對于成人，更可能是長期抑制導致視網(wǎng)膜萎縮變薄，最終引起VD減少，但其因果關(guān)系尚需進一步明確。此外，有研究認為，斜視患者視網(wǎng)膜VD降低，而視網(wǎng)膜厚度未出現(xiàn)明顯改變[4]，提示斜視患者視網(wǎng)膜VD較視網(wǎng)膜厚度更易發(fā)生改變。Taylan等[7]通過圖形視網(wǎng)膜電圖發(fā)現(xiàn)斜視患者非主視眼p50、N95波幅度顯著小于主視眼，視功能受損，提示斜視患者視功能變化可能與視網(wǎng)膜微結(jié)構(gòu)改變有關(guān)，視網(wǎng)膜VD或許可作為斜視患者視功能變化的敏感指標。因此，對于視網(wǎng)膜VD低于正常人的斜視患者，眼外肌手術(shù)對其術(shù)后視網(wǎng)膜VD及視功能的影響可能顯得更加敏感和關(guān)鍵。然而，羅麗穎等[2]研究未發(fā)現(xiàn)斜視患者視網(wǎng)膜VD出現(xiàn)明顯改變，故尚需更大樣本量的研究證明這一點。

2 眼外肌術(shù)后視網(wǎng)膜VD及厚度變化機制

2.1睫狀前動脈眼外肌手術(shù)可能損傷睫狀前動脈，引起眼前段缺血[8]，而睫狀前動脈與視網(wǎng)膜動脈起源于眼動脈[9]，睫狀前動脈的離斷引起視網(wǎng)膜動脈代償性改變，這可能是眼外肌術(shù)后視網(wǎng)膜VD變化的關(guān)鍵因素[10-13]。Zhou等[10]發(fā)現(xiàn)內(nèi)直肌手術(shù)患者術(shù)后1d視網(wǎng)膜中央動脈直徑(central retinal arteriolar equivalent，CRAE)及動靜脈比率顯著增加，而外直肌手術(shù)患者未出現(xiàn)類似變化，分析可能是由于睫狀前動脈數(shù)目不同所致[11]，提示睫狀前動脈離斷可能是視網(wǎng)膜VD改變的原因。Velez等[12]認為眼外肌術(shù)后早期眼動脈及視網(wǎng)膜中央動脈血流動力學改變可能是機體的一種補償機制，目的在于防止急性缺血。Atalay等[13]報告了水平直肌術(shù)后脈絡(luò)膜厚度暫時性增加，而斜肌手術(shù)后無類似變化，表明相對于炎癥，睫狀前動脈離斷可能是脈絡(luò)膜厚度改變的關(guān)鍵因素，這為評估眼外肌術(shù)后視網(wǎng)膜變化的機制提供了參考。

2.2眼壓有研究認為，眼外肌術(shù)后眼壓降低可導致視網(wǎng)膜VD的改變[14]。眼外肌術(shù)后早期眼壓下降[15]，而眼壓降低可引起神經(jīng)纖維層內(nèi)毛細血管充盈擴張，視網(wǎng)膜VD增加，RNFL厚度一過性提高[16-17]。另有研究表明，眼外肌術(shù)后1d眼壓下降，分析與術(shù)后早期睫狀前動脈離斷造成睫狀突缺血，房水分泌量減少有關(guān)，隨后眼球側(cè)支循環(huán)建立及炎癥作用引起眼壓回升，1wk后眼壓可恢復正常[15，18]。多項研究表明，眼外肌術(shù)后眼壓變化的時間曲線及時間窗與眼外肌術(shù)后視網(wǎng)膜血流動力學的變化具有一致性[15，18-19]。但另有研究認為，眼外肌術(shù)后眼壓較術(shù)前升高，這可能與術(shù)后皮質(zhì)激素的使用、眼球筋膜組織水腫壓迫有關(guān)[20]，因此尚需更多研究驗證這一觀點。

2.3炎癥眼外肌術(shù)后產(chǎn)生的炎癥反應(yīng)導致房水中白細胞介素、前列腺素、腫瘤壞死因子-α、單核細胞趨化蛋白-1等積聚[21-22]，這些炎癥因子從玻璃體腔擴散至視網(wǎng)膜，導致血-視網(wǎng)膜屏障損傷，引起血管舒張，通透性增加，最終導致視網(wǎng)膜厚度增加[22-23]。研究認為，眼外肌術(shù)后視網(wǎng)膜血流動力學的改變與炎癥有關(guān)，兩條水平直肌手術(shù)患者炎癥反應(yīng)較單條水平直肌患者重是導致術(shù)后視網(wǎng)膜血流動力學差異的原因[5，19]。然而，Kasem等[24]報告下斜肌術(shù)后無明顯的黃斑區(qū)VD改變，而斜肌較直肌離黃斑區(qū)更近，炎癥反應(yīng)較單條水平直肌應(yīng)更明顯，提示在影響術(shù)后視網(wǎng)膜VD的變化機制中睫狀前動脈離斷可能較炎癥反應(yīng)所占權(quán)重更大。

2.4機械牽拉Güven等[25]發(fā)現(xiàn)單直肌術(shù)后視網(wǎng)膜血流動力學與雙直肌術(shù)后相比有顯著性差異(P<0.05)，并認為機械神經(jīng)刺激及手術(shù)刺激是導致這種差異的關(guān)鍵因素。眼外肌術(shù)中肌肉切除、術(shù)后肌肉痙攣對眼球產(chǎn)生牽拉，球后脂肪對眼球壁的壓迫增加，最終引起視網(wǎng)膜VD減少；反之，牽拉減弱時壓力減小，視網(wǎng)膜VD增大。鞏膜扣帶術(shù)后墊壓物壓迫眼球引起視網(wǎng)膜血流速度減緩，VD減少也提示了這一點[26]。

2.5pH值視網(wǎng)膜缺乏神經(jīng)支配，視網(wǎng)膜微血管改變主要由局部代謝物調(diào)控，當眼外肌手術(shù)離斷睫狀前動脈引起局部缺血，超過其代償能力后，組織無氧酵解引起局部微環(huán)境的酸堿度改變，pH值變小，導致視網(wǎng)膜血管口徑增大，血流量增加[27-28]。有學者發(fā)現(xiàn)碳酸酐酶抑制劑能降低細胞外pH值，舒張血管壁周細胞，擴張視網(wǎng)膜毛細血管，引起視網(wǎng)膜VD增加[27，29]，提示眼外肌術(shù)后酸性物質(zhì)的增多可引起視網(wǎng)膜局部血流動力學改變，但目前尚無文獻直接證明一點。

2.6麻醉及其他Akyüz ünsal等[30]認為麻醉因素可能是眼外肌術(shù)后視網(wǎng)膜VD改變的關(guān)鍵。一項關(guān)于不同麻醉方式下視網(wǎng)膜血流動力學改變的研究發(fā)現(xiàn)，球后麻醉組視網(wǎng)膜中央動脈收縮期及舒張期流速峰值較麻醉前顯著降低，提示局部麻醉藥物引起視網(wǎng)膜血管收縮，視網(wǎng)膜VD改變，但在表面麻醉組和結(jié)膜下麻醉組未發(fā)現(xiàn)這種變化，分析可能與其擴散距離長，局部濃度小有關(guān)[31]。但目前缺少相關(guān)研究直接論證麻醉藥劑對眼外肌術(shù)后視網(wǎng)膜VD的影響。有學者發(fā)現(xiàn)，眼外肌術(shù)后早期脈絡(luò)膜變薄，并認為術(shù)后早期脈絡(luò)膜血管中存在一種引起脈絡(luò)膜VD減少的遞質(zhì)[32]。因此，由于視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜具有密切關(guān)系，這種機制可能存在于術(shù)后早期視網(wǎng)膜VD的變化中，引起術(shù)后急性期或早期視網(wǎng)膜VD減少，并在其他代償機制的作用下逐漸回升，該結(jié)論尚需更多研究進行驗證。

3 眼外肌術(shù)后視網(wǎng)膜微觀變化

3.1視網(wǎng)膜VD 多項研究使用彩色多普勒技術(shù)發(fā)現(xiàn)，眼外肌術(shù)后第1d眼動脈、視網(wǎng)膜中央動脈收縮期峰值血流速度(peak systolic，Vmax)、舒張末期血流速度(end diastolic，Vmin)及平均血流速度(mean blood，Vmean)均較術(shù)前明顯升高，在第7、30d恢復至術(shù)前水平，眼外肌術(shù)后早期出現(xiàn)血管阻力降低，視網(wǎng)膜VD增加，且不同數(shù)目眼外肌手術(shù)患者球后血流動力學的差異有統(tǒng)計學意義，分析可能與離斷睫狀前動脈、炎癥等相關(guān)[5，19，25]。然而，Akyüz ünsal等[30]在眼外肌術(shù)后未發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜血流動力學的改變，可能因為該研究樣本量較小，提示眼外肌術(shù)后可能存在一種與早期視網(wǎng)膜VD增加相反的機制。

3.2視網(wǎng)膜動靜脈直徑研究認為，視網(wǎng)膜血管直徑是視網(wǎng)膜VD變化的間接指標[10]，通過眼底數(shù)字照相技術(shù)測量視網(wǎng)膜血管直徑在評價視網(wǎng)膜血流動力學變化中具有較高的可靠性[33]。Zhou等[10]發(fā)現(xiàn)斜視患者眼外肌術(shù)后1d CRAE較術(shù)前明顯升高(131.18±28.29μmvs121.55±24.67μm)，動靜脈比值明顯大于術(shù)前(0.75±0.09vs0.70±0.07)，另有研究發(fā)現(xiàn)，眼外肌術(shù)后CRAE(130.64±28.57μm)顯著大于術(shù)前(124.77±27.21μm)，術(shù)后早期CRAE的增大反映了視網(wǎng)膜循環(huán)血流量的增加，并在術(shù)后7d恢復至術(shù)前[11]，說明眼外肌手術(shù)導致的視網(wǎng)膜血流動力學改變在遠期是安全的；而手術(shù)前后視網(wǎng)膜中央靜脈直徑無明顯差異，這可能與其對視網(wǎng)膜VD的敏感性較低及可通過自身調(diào)節(jié)獲得適應(yīng)有關(guān)[10-11]。此外，研究發(fā)現(xiàn)，雙水平直肌術(shù)后患者早期CRAE(124.84±4.50μm)顯著大于單水平直肌術(shù)后患者(119.45±21.75μm)[10]，這與Güven等[25]通過彩色多普勒技術(shù)的觀察結(jié)果相符。但上述研究缺乏術(shù)后急性期(24h內(nèi))的動態(tài)觀察，尤其對于視網(wǎng)膜缺血性患者及處于發(fā)育期的斜視患兒，其急性期的VD波動及其穩(wěn)定性是否影響術(shù)后視功能恢復及手術(shù)安全性值得進一步評估。

3.3視網(wǎng)膜厚度和視網(wǎng)膜微血管參數(shù)光學相干斷層掃描(optical coherence tomography，OCT)和OCTA是近年來出現(xiàn)的一項革命性技術(shù)，其無創(chuàng)、定量、分層測量視網(wǎng)膜的特點可以精確地對視網(wǎng)膜微結(jié)構(gòu)進行量化比較[34]。Mintz等[35]使用OCT發(fā)現(xiàn)眼外肌術(shù)后黃斑區(qū)周邊3～6mm環(huán)顳側(cè)視網(wǎng)膜厚度顯著大于術(shù)前(225.80±14.78μmvs220.10±16.23μm)，中央凹厚度(central fovea thickness，CFT)較術(shù)前顯著增加(206.03±22.73μmvs201.63±18.36μm，P<0.05)，且直肌增厚的幅度大于斜肌，這可能歸因于機械壓力的不同。另有研究發(fā)現(xiàn)，眼外肌術(shù)后1d CFT顯著大于術(shù)前(270.88±34.38μmvs259.33±33.65μm，P<0.05)，認為這種改變與術(shù)后炎癥反應(yīng)和血-視網(wǎng)膜屏障損傷、眼外肌移位導致機械張力變化等多種機制有關(guān)[36]。Inal等[37]發(fā)現(xiàn)眼外肌術(shù)后淺層及深層黃斑區(qū)中央凹無血管區(qū)(fovealavascular zone，F(xiàn)AZ)面積(0.20±0.13、0.23±0.12mm2)均較術(shù)前(0.84±0.09、0.76±1.13mm2)顯著下降(P<0.05)，術(shù)后黃斑區(qū)周邊3mm區(qū)域視網(wǎng)膜淺層、深層VD[(12.75±1.10)%、(13.91±1.35)%]均顯著大于術(shù)前[(11.13±1.0)%、(10.11±1.28)%]，而在黃斑區(qū)周邊1mm區(qū)域有同樣發(fā)現(xiàn)，分析認為這可能是避免眼前段低灌注的一種代償機制，由炎癥引起，而不是麻醉等因素導致。Lee等[19]和Zhou等[10]通過彩色多普勒超聲和OCTA觀察眼外肌術(shù)后視網(wǎng)膜VD變化的時間曲線具有一致性。另有研究認為斜視患者區(qū)域性的視網(wǎng)膜厚度與視功能變化有關(guān)[1-5]，但目前關(guān)于OCTA觀察眼外肌術(shù)后視網(wǎng)膜變化的研究較少，需要更多研究進行驗證。

3.4視覺電生理和視功能多焦視覺誘發(fā)電位技術(shù)(multifocal visual evoked potential，mVEP)通過刺激視網(wǎng)膜產(chǎn)生波形，客觀反映視網(wǎng)膜各部分功能[38]。李金玲[39]研究發(fā)現(xiàn)間歇性外斜視患兒術(shù)后1mo第四、六環(huán)潛伏期水平及特征峰幅度反應(yīng)密度較術(shù)前顯著提升，并與視功能恢復密切相關(guān)。而Verma等[40]發(fā)現(xiàn)眼外肌術(shù)后3mo最佳矯正視力、對比敏感度BiS評分較術(shù)前顯著增大。另一項研究發(fā)現(xiàn)，眼外肌術(shù)后立體視銳度及同時視較術(shù)前顯著改善，視覺誘發(fā)電位(visual evoked potential，VEP)振幅增大[41]。殷小龍等[38]發(fā)現(xiàn)斜視伴輕度弱視患者同時視、融合功能術(shù)后1mo較術(shù)前明顯提高(P<0.05)，立體視在術(shù)后3mo逐漸改善。以上研究均說明眼外肌術(shù)后視功能可獲得一定程度恢復和提升。此外，關(guān)于視網(wǎng)膜疾病的研究中可將視網(wǎng)膜VD作為視功能恢復的敏感指標，視網(wǎng)膜VD能夠客觀反映視網(wǎng)膜代謝的強度，與視功能密切相關(guān)[42]。斜視患者視網(wǎng)膜VD較正常人減少[1，5]，圖形視網(wǎng)膜電圖檢查提示其視功能低于正常人[7]，而眼外肌術(shù)后早期視網(wǎng)膜VD增加，視功能提升[10，40]，說明視網(wǎng)膜VD可能與視功能相關(guān)，但目前相關(guān)研究較少，斜視患者視網(wǎng)膜VD與視功能的相關(guān)性及其機制有待進一步研究。

4 展望

眼外肌手術(shù)除了改善患者外觀，更重要的是獲得術(shù)后視功能的恢復。目前研究認為多種機制參與眼外肌術(shù)后視網(wǎng)膜的微觀改變，并與術(shù)后視功能提升密切相關(guān)。術(shù)后早期視網(wǎng)膜VD增加、術(shù)后急性期視網(wǎng)膜VD的波動均可能影響術(shù)后視功能的恢復。隨著OCTA、視覺電生理、微視野等檢測手段的進步和新技術(shù)的出現(xiàn)，讓我們對眼外肌術(shù)后視功能恢復的機制有了更深入的認識，期望在未來將眼外肌術(shù)后視網(wǎng)膜微結(jié)構(gòu)改變與視功能等有機結(jié)合起來進行區(qū)域?qū)?yīng)性的定量分析，進一步探索術(shù)后視網(wǎng)膜微觀變化與視功能之間的關(guān)聯(lián)及其機制，判斷術(shù)后視網(wǎng)膜VD等微觀變化是否可作為視功能恢復的觀察指標及預(yù)后因素，從視功能角度為斜視患者眼外肌手術(shù)方式、治療方案的選擇和改良提供臨床決策依據(jù)。