0.05%環孢素A治療干眼有效性和安全性Meta分析

田小輝,胡鹿梅，易湘龍，張 宏

0 引言

干眼是由多種因素引起的淚膜不穩定或眼表微環境紊亂，導致眼表炎性反應或神經異常，造成眼部不適的疾病[1]，干眼可能會導致患者視覺功能和生活的障礙，嚴重影響患者日常活動的能力。我國不同年齡干眼的發病率為21.5%～52.4%[2-3]，已經成為日益嚴重的公共衛生問題。干眼的發病機制已經從淚液缺乏或質量受損的簡單概念發展到現在包括淚液高滲和眼表炎癥的概念[4-5]。打破干眼炎癥循環是目前治療干眼治療的重要方向。環孢素A(CsA)是一種免疫調節劑，已被證明可以阻斷T細胞的增殖和受體信號轉導，細胞介導的炎癥反應通過降低IL-6受體及HLA-DR的表達來控制炎癥[6]。由于上述特性，局部使用CsA被推薦用于治療干眼，于2003年在美國上市用于干眼的治療，我國用于干眼治療的0.05%CsA滴眼液于2020年上市。自國內外上市以來，已經進行了許多臨床試驗來評估0.05%CsA的安全性和有效性。然而，結果卻并不一致，本研究通過Meta分析系統評價0.05%CsA治療干眼的有效性和安全性，為干眼在臨床的治療提供證據。

1 資料和方法

1.1資料檢索PubMed、Web of Science、Cochrane圖書館、Embase、中國生物醫學文獻數據庫、中國知網數據庫、維普中文科技期刊數據庫、萬方數據庫。英文檢索詞：“dry eye syndrome”“dry eye”“Keratoconjunctivitis”“xerophthalmia”“Sjogren syndrome”“evaporative dry eye disease”“cyclosporine A”“ciclosporin”“ciclosporin”。中文檢索詞：“干眼癥”“干眼”“干眼綜合征”“干眼病”“環孢素A”。納入各數據庫2016-01-01/2022-03-28 0.05%CsA用于干眼治療的隨機對照試驗。文獻納入標準:(1)研究類型：0.05%CsA用于治療干眼的隨機對照試驗。(2)研究對象：診斷明確的干眼患者。(3)干預措施：使用0.05%CsA治療干眼(不限制CsA制劑類型)。(4)對照組措施使用人工淚液、空白對照、口服藥物、安慰劑等。(5)結局評價指標至少包含以下指標之一：眼表疾病指數(ocular surface disease index，OSDI)、淚液分泌試驗(Schirmer Ⅰ test，SⅠt)、淚膜破裂時間(break up time ,BUT)、角膜熒光素染色(corneal fluorescence staining, CFS)、不良反應。文獻排除標準：(1)非隨機對照試驗研究。(2)相關動物實驗、綜述、系統評價等研究。(3)結局評定不規范的研究。(4)無法從原始數據中得到結局評價指標的研究。(5)過去1a內局部或全身使用CsA者或使用影響治療效果的其他局部或全身藥物的研究。

1.2方法

1.2.1文獻篩選及數據提取通過關鍵詞檢索數據庫后按照納入及排除標準對文獻進行篩選，剔除重復研究，閱讀文章標題及摘要，最終閱讀全文篩選出符合本次研究的文獻。兩名研究評價者獨立對文獻進行篩選、數據提取及偏倚風險進行評價，對結果互相核對，如有分歧進行討論決定。文獻資料數據提取包括第一作者、發表年份、樣本量、平均年齡、樣本男女比例、干預措施、干預時間、結局指標等。

1.2.2文獻質量評價采用Cochrane文獻評價手冊(The revised Cochrane risk-of-bias tool for randomized trials)RoB2對文獻進行偏倚風險評價。RoB2偏倚分析包括5個評價領域：隨機化過程中的偏倚、偏離既定干預措施的偏倚、結局數據缺失的偏倚、結局測量的偏倚和選擇性報告結果的偏倚。

統計學分析:應用ReMan5.3軟件對數據進行Meta分析，計量資料采用加權均數差(weight mean difference，WMD)合并和評估，對計數資料采用優勢比(odds ratio，OR)合并和評估。采用95%置信區間(95%CI)，檢驗水準為P≤0.05評價合并結果的是否有統計學意義。對納入文獻采用I2檢驗進行異質性檢驗，若異質性小(I2<50%，P>0.05)則采用固定效應模型進行合并分析; 如各研究間存在較大異質性(I2≥50%，P≤0.05)采用隨機效應模型進行合并分析，分析異質性來源。發表偏倚評估，納入研究采用Egger檢驗評估發表偏倚，P<0.05為具有統計學意義，既存在發表偏倚。對納入研究根據患者樣本量、干預措施、隨訪時間等分組進行亞組分析查找異質性來源。本次研究采取逐篇排除法剔除文獻行敏感性分析，比較剔除文獻后合并效應量變化是否具有統計學差異改變，若變化無統計學意義，則敏感性低，結果可信度高；否則結果敏感性高，可信度低。

2 結果

2.1文獻檢索與質量評價

2.1.1文獻檢索結果通過檢索共獲得相關文獻390篇，其中英文文獻287篇，中文文獻103篇，發表時間為2016～2022年，剔除重復35篇，閱讀文章標題和摘要剔除247篇，全文閱讀剔除95篇，最終納入13篇文獻(圖1)，共1 164例2 057眼，其中CsA組 593例1 050眼；對照組571例1 007眼，納入研究[7-19]一般特征見表1。

表1 納入研究一般特征

圖1 文獻篩選流程圖。

2.1.2納入研究質量評價所納入研究中均做到盲法，基線一致，無偏離既定干預措施，無選擇性報告風險，其中1篇研究隨機化過程未做到隨機原則[16]，僅3篇[9-10, 12]研究明確分配隱藏的方法，1篇[8]研究數據缺失，且均無證據證明缺失數據是否對結局有影響。研究偏倚風險評價見圖2。

圖2 納入研究的偏倚風險評估 A:偏倚風險比例圖;B:偏倚風險總結圖。

2.2Meta分析結果

2.2.1兩組患者治療后SⅠt的Meta分析結果共12篇[7-13,15-19]研究對SⅠt進行報告，異質性檢驗I2=61%，P=0.003，見圖3，文獻間有較高異質性，分析異質性來源，通過敏感性檢驗剔除一篇文獻(余素英等[19])后，I2=40%，P=0.08采用固定效應模型進行合并分析。去除異質性來源研究后兩組患者治療后SⅠt的Meta分析結果示，差異有統計學意義(MD=2.04,95%CI:1.75～2.33，P<0.00001)，見圖4，結果顯示CsA組 SⅠt結果優于對照組。余素英等[19]的研究可能是異質性來源。本次研究Egger檢驗結果示P=0.507，說明本次納入研究無明顯發表偏倚。

圖3 兩組患者治療后SⅠt的Meta分析結果。

圖4 去除異質性來源研究后兩組患者治療后SⅠt的Meta分析結果。

2.2.2兩組患者治療后BUT的Meta分析結果共12篇[7-13,15-19]研究對BUT進行報告，進行異質性檢驗I2=84%，P<0.00001研究間有明顯異質性，需對文獻異質性來源進行分析。故采用隨機效應模型進行合并分析。兩組患者治療后BUT的Meta分析結果差異有統計學意義(MD=1.32,95%CI:0.87～1.76，P<0.00001)，見圖5，結果顯示CsA組對BUT的增加高于對照組。

圖5 兩組患者治療后BUT的Meta分析結果。

亞組分析：異質性較大I2=84%，P<0.00001需分析異質性來源，根據樣本量分為樣本量<50眼組及樣本量≥50眼組，其中樣本量≥50眼組研究8篇[7-10,13,15,18-19]異質性檢驗I2=89%，P<0.00001，樣本量≥50眼組中不同治療方式治療后BUT的Meta分析結果(MD=1.15,95%CI:0.59～1.7，P<0.00001)，而樣本量<50眼組研究4篇[11，12，16-17]，異質性檢驗I2=0%，P=0.42，樣本量<50眼組中不同治療方式治療后BUT的Meta分析結果(MD=1.75,95%CI:1.32～2.17，P<0.00001)，見圖6，異質性明顯減小，但差異仍有統計學意義，提示異質性來源可能是樣本量引起。本次研究Egger檢驗結果示P=0.665，說明本次納入研究無明顯發表偏倚。

圖6 根據樣本量進行亞組分析治療后BUT的Meta分析結果。

2.2.3兩組患者治療后CFS的Meta分析結果共13篇[7-19]研究對CFS進行報告，異質性檢驗顯示I2=88%>50%，P<0.00001，提示異質性較高，故采用隨機效應模型進行合并分析。兩組患者治療后CFS的Meta分析結果示，差異有統計學意義(MD=-0.79,95%CI:-1.20～-0.39，P=0.0001)，見圖7，結果示CsA組CFS結果優于對照組。

圖7 兩組患者治療后CFS的Meta分析結果。

亞組分析：根據CsA組的干預措施不同進行分組，CsA組分為單純用藥組和聯合用藥組，其中聯合用藥組研究7篇[8，10,12,15,17-19]異質性檢驗I2=88%，P<0.00001，聯合用藥組中不同治療方式治療后CFS的Meta分析結果(MD=-1.12,95%CI:-1.87～-0.37,P<0.00001),而單純用藥組研究6篇[7，9，11,13-14,16]，異質性檢驗I2=0%，P=0.43,單純用藥組中不同治療方式治療后CFS的Meta分析結果為(MD=-0.42,95%CI:-0.58～-0.27，P<0.00001)，見

圖8，差異仍有統計學意義，異質性來源可能由于CsA組的干預措施是否聯合其他藥物治療。本次研究Egger檢驗結果示P=0.991，說明本次納入研究無明顯發表偏倚。

圖8 根據干預措施不同進行亞組分析治療后CFS的Meta分析結果。

2.2.4兩組患者治療后OSDI的Meta分析結果共有7篇[8-9，11-13,18-19]研究對OSDI進行報告。對所有研究進行異質性檢驗I2=78%，P=0.0001，提示研究間有明顯異質性需對異質性進行分析，采用隨機效應模型進行合并分析，兩組患者治療后OSDI的Meta分析結果示，差異有統計學意義(MD=-5.52，95%CI:-9.14～-1.91，P=0.003)，見圖9，結果顯示CsA組對患者OSDI的降低優于對照組。

圖9 兩組患者治療后OSDI的Meta分析結果。

對7篇[8-9，11-13,18-19]研究進行敏感性檢驗，發現去除兩篇文獻(尹福梅等[18]，Park等[8])后，I2=18%，P=0.3，去除異質性來源研究后兩組患者治療后OSDI的Meta分析結果(MD=-7.35，95%CI:-9.55～-5.15，P<0.00001)，見圖10,差異仍有統計學意義，提示結果穩定可靠。尹福梅等[18]及Park等[8]的研究可能是造成異質性的主要原因。本次研究Egger檢驗結果示P=0.464，說明本次納入研究無明顯發表偏倚。

圖10 去除異質性來源研究后兩組患者治療后OSDI的Meta分析結果。

2.2.5兩組患者治療后不良反應的Meta分析結果共5篇[8-10，14,19]研究對CsA眼部相關不良反應進行了報告，異質性檢驗I2=0%，P=0.81，采用固定效應模型進行合并分析。兩組患者治療后不良反應的Meta分析結果示，差異有統計學意義(OR=1.69,95%CI:1.06～2.72，P=0.03)，見圖11。結果顯示CsA組眼部相關的不良反應高于對照組。本次研究Egger檢驗結果示P=0.716，說明本次納入研究無明顯發表偏倚。

圖11 兩組患者治療后不良反應的Meta分析結果。

3 討論

干眼的炎癥反應是干眼發生發展的重要環節，新近發現炎癥介質白介素-17(interleukin-17, IL-17)可通過誘導基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase, MMPs)的產生增加角膜通透性，使角膜上皮功能障礙形成干眼[20]。免疫調節劑 CsA可通過抑制淋巴細胞浸潤阻斷T細胞增殖達到控制炎癥效果，同時可促進杯狀細胞增加[21]，CsA可調節轉化生長因子-β(transforming growth factor-β2，TGF-β2)和黏蛋白的分泌合成，防止角膜損傷，改善淚膜穩定性，控制干眼患者眼表炎癥的進一步進展。

CsA通過控制干眼患者眼部炎癥，打破炎癥循環，眼表微環境得到改善，使眼表對感覺刺激更為敏感，進而導致淚液反射性分泌增加，本次分析表明，CsA組SⅠt結果優于對照組。瞼板腺通過分泌脂質減緩淚膜水液層的蒸發，降低淚膜的表面張力來穩定淚膜。CsA可減輕干眼患者瞼板腺的炎癥，緩解瞼板腺口的阻塞，減少細菌在瞼緣的增殖，促進瞼板腺功能的恢復，改善淚膜的脂質的質量，促進淚膜更趨于穩定。本次分析中CsA組BUT相比于對照組更長。CsA可以促進干眼患者中杯狀細胞的分泌，而杯狀細胞分泌的黏蛋白通過清除眼表異物保護角膜防止角膜損傷，在本次Meta結果中CsA組CFS評分顯著改善。OSDI是一項針對干眼發生發展危險因素及干眼患者臨床特征設計的量表，在本次Meta分析中，CsA組相比對照組對干眼癥狀改善較為明顯。但OSDI是一項主觀的癥狀評分，干眼的嚴重程度并不能與OSDI完美匹配，輕中度干眼患者可能OSDI評分更高，重度干眼評分反而更低，這可能是輕度干眼對眼部的不適更加敏感，而重度干眼時角膜對感覺刺激敏感性降低，對評分產生影響，因此可能存在一些偏差，但是OSDI的評分對評估CsA對干眼的治療效果依然很重要，本次Meta分析結果顯示CsA組相比于對照組藥物治療后干眼癥狀改善較明顯。

在本次研究中結果提示CsA組出現的不良反應樣本數多于對照組，出現不良反應均為眼部相關不良反應，全身出現的與CsA相關不良反應在我們納入的研究中未見報道，最常見的不良反應是眼部燒灼感、刺激感及異物感，這些癥狀會隨著停藥后而逐漸消失。本次納入的一項研究中發現，使用由半氟烷烴制成的非水新型CsA制劑Eyesol不良反應發生率為35.3%，而使用水及表面活性劑制成的傳統CsA制劑不良反應發生率為39.6%[14]，在一項關于不同劑型CsA治療干眼的隨機對照試驗中，相同濃度的CsA基于不同載體(納米乳劑對比普通乳劑)，納米乳劑相比于普通乳劑減少了患者不適癥狀[22]。另外有相關研究也表明使用CsA出現的不良反應可能與CsA的制劑有關[23]，考慮患者出現的眼部不良反應可能與CsA的劑型相關。

本次研究的局限性：(1)本次納入的研究中干預措施、樣本量及統計學方法的差異，導致異質性較高，對研究結果產生一定影響。(2)納入研究的干眼病因無法做到統一，CsA對不同病因引起的干眼效果可能不同，對分析結果產生影響。(3)本次分析雖納入了不同藥物與CsA的對比試驗，但研究較少，無法進行亞組分析，將來可根據對照組藥物不同進行亞組分析，比較不同藥物與CsA的療效與不良反應。

綜上所述，0.05%CsA可通過控制干眼患者眼表炎癥改善淚膜穩定性、眼表微環境，更好地促進角膜上皮恢復，改善淚液分泌情況，延長BUT，最終緩解患者眼部干澀、異物感等不適主觀癥狀降低OSDI評分。CsA可導致部分患者出現燒灼感、異物感，但停藥后癥狀即可好轉。對干眼臨床用藥具有一定指導意義。