25G+PPV聯合術前玻璃體腔注射康柏西普治療增生型糖尿病視網膜病變

夏 靜，陳佳玉，楊愛萍，王 莉，趙永旺

0 引言

糖尿病視網膜病變是一種由糖尿病導致視網膜血管損害所引起的糖尿病慢性并發癥，后期可出現視網膜增生性改變，進展為增生型糖尿病視網膜病變(proliferative diabetic retinopathy，PDR)[1-2]。PDR以視力下降、飛蚊癥、視野模糊或復視等為主要臨床癥狀，是導致糖尿病患者視力損害乃至失明的主要原因[3-4]。目前，臨床多采用玻璃體切割術(pars plana vitrectomy，PPV)治療PDR，可有效清除玻璃體內積血、解除視網膜牽拉，在恢復患者視力方面療效顯著[5]。早期使用的20G PPV、23G PPV等雖可改善視網膜功能，但仍存在創口大、術后并發癥發生率高等問題[6-7]。近年來，23G PPV逐漸被25G+PPV取代，在PDR治療中的應用也逐漸增多[8]。既往研究發現，血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)在PDR的發生發展中起著重要作用，PPV術前注射康柏西普可有效改善手術期間的新生血管出血情況，為手術提供安全條件[9-10]。為提高PDR的臨床治療效果，本研究從PDR患者視力、黃斑中心凹厚度(central macular thickness，CMT)和血清VEGF水平變化著手，分析了25G+PPV聯合術前玻璃體腔注射康柏西普治療PDR的臨床療效。

1 對象和方法

1.1對象回顧性研究。選取2019-10/2022-01在本院收治的PDR患者80例87眼，根據治療方式不同將患者分為對照組(40例45眼)和觀察組(40例42眼)。納入標準：(1)臨床檢查符合《糖尿病視網膜病變防治專家共識》中PDR的診斷標準[11]，且均經眼底熒光造影檢查確診；(2)患者性別不限，年齡≥18歲；(3)PDR分期為Ⅳ～Ⅵ期，2型糖尿病病史為5a及以上；(4)符合PPV指征。排除標準：(1)存在其它眼部疾病(年齡相關性黃斑變性、黃斑裂孔、青光眼、眼內炎、眼外傷、眼感染等)患者；(2)入組前接受其他眼部相關治療患者；(3)既往存在眼部手術史患者；(4)眼壓異常、視網膜血管阻塞患者；(5)合并重要臟器功能不全，不能耐受PPV手術患者。本研究經醫院倫理委員會批準，所有患者及家屬均知情同意，并簽署知情同意書。

1.2方法

1.2.1治療方法所有患者術前完善相關檢查，接受控糖、降壓、改善電解質紊亂等常規治療。所有患者均接受同組醫師實施的25G+PPV治療，對照組直接行25G+PPV術，觀察組于25G+PPV術前3～5d行玻璃體腔注射康柏西普治療。具體治療方法如下：(1)對照組：常規利多卡因(20g/L)球后注射麻醉，采用博士倫(Stellaris PC)機器，經25G微創PPV套管，以15°～30°斜行穿刺角膜緣后3.5～4mm處，插入三通道套管針系統；5 000c/min的切除速率高速玻璃切割設備切除玻璃體，0～500mmHg線性抽吸，25G眼內鑷結合電凝及笛針剝除視網膜前膜及下膜，25G玻切頭去除玻璃體纖維化增生膜及增生皮質，激光光凝；根據眼部情況選擇眼內填充物(包括灌注液、硅油、空氣等)，拔出25G套管，棉簽按壓，閉合鞏膜切口。術后常規使用妥布霉素地塞米松滴眼液(批準文號：H20080661)，每天4次，連續使用4wk。(2)觀察組：患者于術前3～5d行玻璃體腔注射康柏西普，常規消毒鋪巾，表面麻醉后選取角膜緣后3.5～4mm處為注射部位，注射器垂直穿刺進入玻璃體腔，將0.05mg康柏西普注射液(10mg/mL)緩慢注入玻璃體腔，棉簽輕壓注射部位，查看有無滲漏；手術結束后妥布霉素眼膏(批準文號：H20110316)涂眼，紗布覆蓋。PPV術及術后治療同對照組。

1.2.2觀察指標兩組患者均于治療前、治療后2wk，1、3mo完成相關眼科指標及實驗室指標篩查：(1)記錄兩組患者術中出血情況；(2)BCVA：采用國際標準對數視力表測定患者BCVA，結果轉化為最小分辨角對數(LogMAR)視力；(3)眼壓：采用全自動非接觸式眼壓計(Topcon CT80A型)測定患者的眼壓；(4)CMT：采用光學相干斷層掃描儀(StratusModel 3000 OCT)以黃斑中心凹為中心進行掃描，以視網膜色素上皮光帶內側與視網膜神經上皮內側光帶垂直距離為CMT，重復測量3次取均值；(5)血清VEGF水平：取患者空腹靜脈血5mL，3 000r/min離心后分離上清液，采用雙抗體夾心酶聯吸附試驗法檢測血清VEGF水平，嚴格按照試劑盒說明書進行操作；(6)術后并發癥及復發情況：對患者進行為期3mo的隨訪，記錄患者術后并發癥發生情況，并發癥包括術中出血情況、術后高眼壓、低眼壓、玻璃體出血等。復發率以術后3mo散瞳檢查可見眼底新生血管、纖維增生等，伴玻璃體積血或視網膜前出血為PDR復發的判定標準。

2 結果

2.1兩組患者一般臨床資料比較兩組患者性別、年齡、糖尿病病程和PDR分期等一般臨床資料比較，差異無統計學意義(均P>0.05，表1)。

表1 兩組患者一般臨床資料比較

2.2兩組患者術中出血情況比較兩組患者術中均未發生嚴重出血；觀察組術中出血發生率為7%(3/42)，對照組術中出血發生率24%(11/45)，差異有統計學意義(χ2=4.816，P=0.028)。

2.3不同時間點兩組患者BCVA比較不同時間點兩組患者BCVA比較，差異有統計學意義(F組間=30.692，F時間=10.897，F交互=63.24，均P<0.001)。治療后隨著時間的延長，兩組患者的BCVA較治療前改善(均P<0.05)；治療前，治療后2wk，兩組患者的BCVA比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；治療后1、3mo，觀察組的BCVA值較對照組低(P<0.05，表2)。

表2 兩組患者不同時間點BCVA比較

2.4不同時間點兩組患者眼壓比較不同時間點兩組患者眼壓比較，差異無統計學意義(F組間=0.619，P組間=0.603；F時間=0.645，P時間=0.587；F交互=0.24，P交互=0.85)。治療后隨著時間的延長，兩組患者的眼壓與治療前比較均無明顯差異(P>0.05)；治療前，治療后2wk，1、3mo，觀察組與對照組的眼壓比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，見表3。

表3 兩組患者不同時間點眼壓比較

2.5不同時間點兩組患者CMT比較不同時間點兩組患者CMT比較，差異有統計學意義(F組間=90.172，F時間=62.145，F交互=45.98，均P<0.001)。隨著時間的延長，兩組患者的CMT逐漸下降(均P<0.05)；治療前，治療后2wk時，兩組患者的CMT比較差異均無統計學意義(P>0.05)，治療后1、3mo時，觀察組的CMT較對照組低(均P<0.001)，見表4。

表4 兩組患者不同時間點CMT比較

2.6不同時間點兩組患者血清VEGF水平比較治療后3mo與治療前比較，兩組患者的血清VEGF水平均明顯下降(P<0.001)；治療前，兩組患者的血清VEGF水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后3mo，觀察組的血清VEGF水平較對照組低(P<0.001)，見表5。

表5 兩組患者不同時間點血清VEGF水平比較

2.7兩組患者術后并發癥及PDR復發率比較治療后3mo，兩組患者均出現并發癥，觀察組的并發癥發生率為5%(2/42)，明顯低于對照組的18%(8/45)，差異有統計學意義(χ2=4.567，P=0.033)；所有患者經對癥治療后有所好轉。治療后3mo，兩組患者的PDR復發率比較，差異無統計學意義(P=0.667)，見表6。

表6 兩組患者術后并發癥及PDR復發情況 眼

3 討論

糖尿病患者由于眼底組織長期缺氧，引發血-視網膜屏障功能受損，導致視網膜或視盤上新生血管形成，最終誘發PDR，嚴重影響患者的視功能[12]。PPV作為臨床治療PDR的常用術式，可通過切除混濁玻璃體、清除積血等改善視網膜牽拉狀態，恢復視網膜正常血供，逐步提高患者視力[13]。25G+PPV是在25G玻璃體手術系統基礎上改進而來的，與23G玻璃體手術系統相比，25G+PPV手術器械硬度更強、眼內操作更精細、鞏膜切口密閉性更好，在PDR的治療中安全性和有效性更高[14]。值得注意的是，受視網膜內表面生長的新生血管的影響，患者極易出現視網膜水腫增厚或出血，影響手術視野，增大了剝離過程的難度，導致部分患者手術效果欠佳[15]。已有研究表明，VEGF是參與PDR新生血管形成的關鍵因素之一，通過抑制VEGF的活性，可促進新生血管的消退，減少血管滲漏，從而提高手術療效[16]。

本研究應用25G+PPV聯合術前玻璃體腔注射康柏西普治療PDR患者，并與僅接受25G+PPV治療的患者對比。研究結果顯示，觀察組術中出血率更低，治療后兩組患者的BCVA均較治療前改善，且治療后1、3mo時，觀察組患者的BCVA優于對照組，提示25G+PPV聯合術前玻璃體腔注射康柏西普治療可降低術中出血風險，更好地促進PDR患者術后視力的恢復。PDR患者視網膜前新生血管膜廣泛且與視網膜黏連緊密，在剝離過程中極易發生血管出血或因牽拉動作導致裂孔，影響術后患者視力的恢復[17]?？蛋匚髌盏膽每梢种菩律艿男纬?，緩解視網膜的水腫狀態，使手術視野更清晰，進而縮短手術時間，降低術中出血，提高術后BCVA。段娜等[18]研究也發現，PPV聯合康柏西普可促進PDR患者視力的快速恢復，且手術時間也顯著縮短。CMT是評估黃斑水腫狀態的重要指標，在PDR中，新生血管會沿著視網膜內表面生長并進入玻璃體，由于新生血管較為脆弱，通透性較大，極易引發黃斑水腫，導致患者CMT增大[19]。本研究發現，25G+PPV聯合術前玻璃體腔注射康柏西普治療能顯著改善患者術后黃斑水腫的嚴重程度，具體表現在治療后1、3mo時觀察組的CMT低于對照組。分析其原因可能與術前玻璃體腔注射康柏西普治療可減輕高血糖所致的氧化應激損傷，緩解視網膜局部缺血缺氧狀態，抑制新生血管生成和視網膜纖維化等有關[20]。一項多中心隨機臨床試驗[21]分析了康柏西普治療PDR的有效性和安全性，隨訪5a后發現，患者視力改善效果更佳，且患者的黃斑水腫情況得到顯著改善。

VEGF作為新生血管生成的重要表達因子，會破壞毛細血管壁的緊密連接，引起內皮細胞增生遷移。而高糖狀態下，機體氧化應激、炎癥反應等會進一步促進VEGF的表達，加速視網膜新生血管的形成[22-23]。多項研究發現，PDR患者血清VEGF水平顯著高于健康人群，隨著病情嚴重程度的增加，VEGF水平進一步升高[24-25]。本研究發現，治療后患者的血清VEGF水平較治療前下降，且治療后觀察組的血清VEGF水平低于對照組，提示25G+PPV聯合術前玻璃體腔注射康柏西普治療可顯著降低VEGF水平，更好地抑制PDR患者視網膜新生血管的生成。25G+PPV可通過切除混濁玻璃體、清除積血等方式清除異常的新生血管，減少了VEGF的生成，從而使血清VEGF水平下降[26]。而術前康柏西普的應用能進一步發揮抑制VEGF生成的作用，使血清VEGF水平較術前顯著降低。一項PPV聯合注射抗VEGF類藥物治療PDR的Meta分析研究[27]發現，注射抗VEGF類藥物后，患者的房水、血清VEGF水平顯著降低，手術時間縮短，術后視力恢復較行單純PPV治療的患者更佳，認為康柏西普可抑制VEGF的表達或與相關受體的結合，發揮抑制血管滲漏、視網膜新生血管生成的作用。此外，miRNA研究顯示，康柏西普會下調hsa-miR-197-3p、hsa-miR-24-3p的表達，影響促分裂原活化蛋白激酶的表達，從而介導VEGF/ERK信號通路，抑制視網膜纖維化[28]。

進一步分析兩組患者的并發癥發生率與PDR復發率可知，治療后3mo內，觀察組的并發癥發生率低于對照組，兩組患者的PDR復發率比較無明顯差異，與既往研究[29]結果一致，提示康柏西普的應用可降低PDR患者PPV術后并發癥的發生風險，安全性較高。自PPV應用于臨床以來，術后眼壓異常一直是臨床的關注重點。本研究中，盡管有5例患者術后存在低眼壓，但兩組患者平均眼壓較治療前無明顯變化，進一步表明25G+PPV聯合康柏西普注入治療對患者的眼壓影響較小，臨床應用安全可靠。

綜上所述，25G+PPV聯合術前康柏西普注入在治療PDR效果顯著，能更好地促進患者術后視力恢復，改善術后黃斑水腫的嚴重程度，降低血清VEGF水平，且并發癥發生率低。