自制穿孔球囊給藥對急診經皮冠狀動脈介入治療術中無復流的療效觀察及預后意義

苗浩，段洋，裴思雨，陸遠，徐晤，李承宗

急診經皮冠狀動脈介入治療（PPCI）是ST 段抬高型心肌梗死（STEMI）患者的主要治療方法，術后90%以上的梗死相關動脈血流可以恢復[1]。隨著介入技術進步以及胸痛中心建設的推進，STEMI 患者的診斷和管理取得了顯著進展，患者從入門到導絲通過時間大幅度縮短，但死亡率并未隨之下降，反而逐年上升[2]。其原因可能是盡管閉塞的冠狀動脈重新開放，但心肌仍灌注不足，即出現無復流[3]。在一項長期隨訪研究中，冠狀動脈造影無復流患者的全因死亡率達到了22%，冠狀動脈無復流是患者不良預后的獨立預測因子[4]。近年來，人們不斷探究預防術中無復流的方法，但有效方法仍有限，雖術前靜脈或冠狀動脈內應用藥物可減少無復流的發生[5-7]，但效果不一。當前，術中改善冠狀動脈無復流常用給藥方式多為經指引導管大劑量給藥、經微導管給藥或抽吸導管給藥[8-9]，但微導管和抽吸導管價格昂貴，操作復雜，增加手術難度及操作時間。國內不少學者對已使用過的預擴球囊進行改良，送至病變血管遠端給藥，即穿孔球囊技術，起到了較好的靶向灌注作用[10-11]，但臨床上仍缺乏大樣本試驗來進一步論證。本研究以微循環梗阻（MVO）為微循環評價指標，觀察不同給藥方式對STEMI 患者PPCI 術中無復流后發生微循環阻塞的影響，并初步探究其療效及短期意義。

1 資料與方法

1.1 研究對象

回顧性收集2020 年7 月至2021 年7 月徐州醫科大學附屬醫院709 例接受PPCI 治療的STEMI 患者的手術資料，經篩選后納入81 例患者。納入標準：（1）符合最新STEMI 診斷指南[12]中的STEMI 診斷標準；（2）首次發作，成功行經皮冠狀動脈介入治療（PCI）；（3）符合無復流定義：血管造影證實閉塞冠狀動脈重新開放，無限制血流的殘余狹窄（＜50%）、夾層、血管痙攣或血栓負荷；血管造影顯示TIMI分級≤2 級，藥物處理后恢復TIMI 血流3 級；（4）PPCI 術后（5±2）d 進行初次心臟磁共振成像（CMR）檢查且圖像質量滿足要求；（5）隨訪6 個月以上。排除標準：（1）既往有心肌梗死、PCI 史或冠狀動脈旁路移植術史；（2）嚴重腎功能不全；（3）CMR 檢查的其他禁忌證（心律失常、起搏器、金屬植入物、幽閉恐怖癥、對釓對比劑過敏）。按照給藥方式將81例患者分為經微導管給藥組（n=46）和穿孔球囊給藥組（n=35）。本研究經過徐州醫科大學附屬醫院倫理委員會批準（項目編號：XYFY2022-KL374-02）。

1.2 研究方法

1.2.1 治療方法

穿孔球囊給藥組：穿孔球囊給藥組通過在冠狀動脈開口放置微導管，導絲送至閉塞冠狀動脈遠端段。使用2.0 mm×15.0 mm 球囊，球囊用壓力泵以10 atm（1 atm=101.325 kPa）體外充氣，用針頭對球囊膜進行6～10 次穿刺，形成數個微孔，讓生理鹽水從穿孔的節段滲出，以清除所有可能的微氣泡。將穿刺的球囊送至無復流動脈的遠端，壓力泵負壓抽吸，直至看到血液充滿壓力泵頭端的管腔，無氣泡。通過穿孔球囊往冠狀動脈遠端注射硝普鈉（悅康藥業集團股份有限公司，北京）[11]。根據TIMI血流情況初次給予硝普鈉50～100 μg，觀察藥物輸注后的心率和血壓的變化以及1 min 后復查血管造影，以評價藥物的安全性和有效性，無效者重復給藥（每次50～100 μg）。如果術中血壓小于90/60 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），或基礎血壓下降大于30 mmHg，則采用靜脈泵給予多巴胺。具體穿孔球囊制作圖及術中操作見圖1、2。

圖1 穿孔球囊制備

圖2 穿孔球囊技術處理梗死相關動脈無復流

經微導管給藥組：采用經皮腔內冠狀動脈微導管，常規通過長導絲至無復流相關動脈遠端后撤出導絲，注射藥物和評價方法同穿孔球囊給藥組。

穿孔球囊給藥組及經微導管給藥組的治療操作均由同一團隊醫護人員完成。

1.2.2 檢查方法

所有患者均采用仰臥位檢查，采用標準心電圖觸發裝置和屏氣技術成像。使用3.0T 掃描儀（Ingenia3.0T，飛利浦，荷蘭）采用True FISP 序列獲得標準的2、3、4 室電影圖及左心室流出道切面、左心室短軸電影。以0.10～0.15 mmol/kg 體重的劑量注射對比劑，15 min 后行相位敏感反轉恢復的T1加權成像掃描，包括8～10 層左心室短軸切面、左心室兩腔心切面以及四腔心切面各一層。

1.3 分析方法

1.3.1 預后分析

主要療效終點是比較經微導管給藥組和穿孔球囊給藥組患者恢復TIMI 血流3 級的時間、給藥次數、術中不良反應發生率及初次CMR 中MVO 占心肌質量百分比（MVO%）。其他療效終點包括隨訪6 個月期間的主要不良心血管事件（MACE），包括心原性死亡、再發心肌梗死、非計劃血運重建、心力衰竭再入院。臨床隨訪時間分別為30 d、3 個月、6 個月。

1.3.2 評價指標分析

靶血管TIMI 分級[13]：TIMI 血流評分由進入心外膜動脈的血流程度來定義，按照對比劑充盈、消散的速度分為0～3 級。

MVO 被定義為一個延遲強化區域內的非增強核心區域（圖3）。定量MVO 由CMR 實驗室（徐州醫科大學附屬醫院）使用CVI42（Circle Cardiovascular Imaging，加拿大）進行分析獲得，所有圖像均由1名有超過5 年心臟放射學經驗的放射科醫師進行分析。分析過程如下：首先調整圖像的亮度，以達到心內膜和血池的最佳識別能力。在舒張內膜圖像上，軟件將自動追蹤左心室的心內膜和心外膜輪廓，如果不合適，則手動調整初始輪廓。通過計算機輔助閾值＞5 個標準差檢測梗死區域，并手動調整，納入無復流區，排除偽影和左心室血池，并使用多短軸切片視圖進行量化。上述所有測量結果均以質量（g）和左心室百分比（%）表示。

圖3 使用CVI42 軟件定量MVO%

其他相關指標：兩組從出現無復流到恢復TIMI血流3 級的時間、給藥次數、給藥劑量、給藥后低血壓和室性心律失常發生率、除支架外的手術費用。

1.4 統計學方法

所有統計分析均采用SPSS 26.0 進行。定性資料以頻數（百分比）表示，根據檢驗方法的適用條件選擇使用χ2檢驗或Fisher 確切概率法進行比較。采用Shapiro-wilk 檢驗對定量資料進行正態性檢驗，若符合正態分布則以均數±標準差表示，并采用t檢驗進行比較；若符合偏態分布則以中位數（P25，P75）表示，并采用Wilcoxon 秩和檢驗進行比較。出院后MACE 的風險比較采用單因素Logistic 回歸分析。所有統計檢驗均為雙側檢驗。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者基線特征比較（表1）

表1 兩組患者基線特征比較 [例(%)]

81 例患者的平均年齡為（57.5±13.2）歲，男性占86.4%。兩組患者在年齡、性別、糖尿病、高血壓等慢性疾病及吸煙史、冠心病家族史、血脂、藥物干預等方面的差異均無統計學意義（P均＞0.05）。

2.2 兩組患者手術資料比較（表2）

表2 兩組患者手術資料比較 [例(%)]

在總人群中，左前降支（50.6%）是最常見的罪犯血管，39 例（48.1%）顯示為多支血管病變，71 例（87.7%）選擇了單個支架置入。兩組患者間胸痛至球囊時間、門至球囊時間、術前Killip 心功能分級、支架總長度、支架直徑、主動脈內球囊反搏使用、血栓抽吸使用、術前TIMI 血流分級差異均無統計學差異（P均＞0.05）。所有無復流患者給藥后均恢復TIMI 血流3 級。兩組間輸注硝普鈉劑量、給藥次數及給藥后低血壓發生率差異均無統計學意義（P均＞0.05），但穿孔球囊給藥組與經微導管給藥組相比，恢復TIMI 血流3 級的時間較短[（2.4±0.8）min vs.（4.2±1.4）min，P＜0.01]，除支架外費用較低[（2 185.6±212.0）元vs.（5 151.8±252.3）元，P＜0.01]。

2.3 兩組患者CMR 指標比較（表3）

表3 兩組患者心臟磁共振成像指標比較[例(%)]

所有無復流患者中，平均左心室射血分數（LVEF）為（42.8±11.5）%，平均梗死面積百分比為（30.2±14.4）%，中位MVO%為0.23%（0.05%，0.70%），64 例（79.0%）患者發生MVO，其中MVO%＞1.55%的患者有12 例（14.8%）。穿孔球囊給藥組與經微導管給藥組比較，發生MVO 的比例（65.7% vs.89.1%，P＜0.05）、MVO%＞1.55% 的比例（5.7% vs.21.7%，P＜0.05）及MVO%[0.17%（0%，0.35%）vs.0.32%（0.09%，1.20%），P＜0.05]均降低，差異均有統計學意義。兩組患者間LVEF 和梗死面積百分比差異均無統計學意義（P均＞0.05）。

2.4 兩組MACE 發生率和發生風險比較（表4）

表4 兩組主要不良心血管事件發生率和發生風險比較[例(%)]

隨訪期間共有13 例患者發生MACE，發生率為16.0%。經微導管給藥組和穿孔球囊給藥組的MACE發生率分別為19.6%（9/46）和11.4%（4/35），差異無統計學意義（P＞0.05）。其中心力衰竭再入院發生率分別為13.0%（6/46）和5.7%（2/35），再發心肌梗死發生率分別為4.3%（2/46）和2.9%（1/35），心原性死亡率分別為2.2%（1/46）和0%（0/35），非計劃血運重建發生率分別為8.7%（4/46）和0%（0/35），差異均無統計學意義（P均＞0.05）。

單因素Logistic 回歸分析顯示，經微導管給藥組發生MACE（HR=1.885，95%CI：0.529～6.718，P=0.328）、心力衰竭再入院（HR=2.475，95%CI：0.468～13.087，P=0.286）、再發心肌梗死（HR=1.545，95%CI：0.134～17.763，P=0.727）的風險高于穿孔球囊給藥組，但差異均無統計學意義。

3 討論

急性心肌梗死患者在PPCI 術中無復流的發生率為20%，主要發生在灌注后的前2 h 內，是急診手術中最嚴重的并發癥和主要失敗原因之一[8,14]。冠狀動脈內無復流發病機制尚不明確，目前考慮原因有動脈粥樣硬化血栓物質栓塞、血管收縮、炎癥級聯激活、中性粒細胞堵塞、血小板聚集、氧自由基生成和心肌水腫等[15]。已發表的數據表明，無復流的患者通常預后更差，其特征是慢性心力衰竭、心原性休克發生率和死亡率顯著升高[16-17]。既往處理無復流的經驗中，中位劑量的硝普鈉（200 μg）對血管造影血流和血流速度均有非常顯著和快速的改善[18]。經微導管介導遠端血管給藥是治療無復流的一種新型方式，可以提高病變血管局部藥物濃度，同時減少了藥物用量和不良反應的發生。但因價格昂貴，手術操作要求高，部分醫院設備缺乏，尤其在急性情況下交換設備風險增大，大大限制了臨床應用[11,17]。

Patel 等[17]報道了一種新型穿孔球囊技術，通過改良預擴球囊，將藥物從人工塑成的微孔向遠端輸注。穿孔球囊技術操作簡單，時間消耗更少，技術易于使用，可重復性高。由于氣球上有多個孔，可以使藥物傳遞的流速更均勻，而不會產生高速的潛在創傷性射流。此外，同一球囊可多次到達病變遠端進行藥物灌注而不丟失冠狀動脈導線通路。Sinha 等[19]使用穿孔球囊技術給71 例無復流患者冠狀動脈內輸注尼可地爾，84.5%的患者血流恢復至TIMI 血流3 級，TIMI 血流等級從1.03 級提高到2.58 級，TIMI 血流計幀數從（52.9±11.0）幀回歸到（16.5±5.0）幀（P＜0.01）。張霞等[11]比較了微導管和穿孔球囊技術改善無復流的療效，結果顯示，穿孔球囊技術恢復血流的效果不劣于微導管，且給藥速度更快，更經濟。

本研究中，81 例STEMI 患者均成功經穿孔球囊（35 例）或經微導管（46 例）于梗死相關動脈靶病變處給藥，給藥后兩組冠狀動脈血流均達到TIMI 血流3 級，兩組間給藥劑量、給藥次數及給藥后低血壓發生率差異均無統計學意義，提示在改善冠狀動脈血流的效果及安全性上，穿孔球囊給藥不劣于經微導管給藥。而在無復流至恢復TIMI 血流3 級的時間方面，兩組間差異具有統計學意義（P＜0.01），穿孔球囊給藥組相比經微導管給藥組的給藥時間更短。此外，穿孔球囊給藥組術中除支架外的耗材費用明顯低于經微導管給藥組（P＜0.01）。

MVO 是指微血管嚴重的功能障礙或完整性喪失，在CMR 上表現為在高增強梗死區域內缺乏釓增強。一項大規模研究表明，STEMI 患者PPCI 術后通過CMR 測量的MVO 發生比例和程度（即MVO%）與1 年內因心力衰竭死亡和住院的發生率密切相關[20]。王嵐等[21]應用心肌聲學造影檢測了73 例前壁STEMI 患者的微循環狀態，發現74.0%的患者存在冠狀動脈微循環障礙（CMD），且這部分患者較無CMD 的患者遠期心功能差。本研究結果顯示，經微導管給藥組發生MVO 的比例高于穿孔球囊給藥組，MVO%高于穿孔球囊給藥組，MVO%＞1.55%的比例高于穿孔球囊給藥組（P均＜0.05）。6 個月隨訪結果顯示，經微導管給藥組和穿孔球囊給藥組的MACE發生率分別為19.6%和11.4%，兩組心原性死亡率、再發心肌梗死發生率、非計劃血運重建率、心力衰竭再入院率無差異（P均＞0.05），提示在短期預后方面，穿孔球囊給藥不劣于經微導管給藥。

綜上所述，穿孔球囊技術介導冠狀動脈遠端給藥作為一種新型的給藥方式，制作簡單，不受技術條件和設備限制，經濟成本低廉。并且，同一途徑可多次通過進行藥物灌注而不丟失原來的導線通路，給藥節段更廣，可以隨時回撤，更適合應用于手術緊急情況。當應用MVO 作為微循環評價指標，比較兩種方法時，發現穿孔球囊給藥組MVO 發生比例和MVO%低于經微導管給藥組。6 個月隨訪發現，穿孔球囊給藥組患者預后并不劣于經微導管給藥組。然而，穿孔球囊技術尚有不足之處，例如既往支架置入可能導致穿孔球囊回撤困難。此外，目前尚未對該技術進行多中心的大樣本量研究，指南也尚未推薦。但本研究肯定了穿孔球囊技術的安全性和有效性，期待未來該項技術的推廣可以使更多的STEMI 患者從中獲益。最后，本研究是回顧性研究，樣本量小，未進行長期隨訪，數據可能存在一定偏倚，需要進一步增加樣本量和更長時間的隨訪結果來驗證。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突