經導管三尖瓣置換裝置LuX-Valve 治療重度三尖瓣反流的超聲心動圖評價

趙星，孟紅，王建德，逄坤靜，劉倩倩，胡文文，田月，施浩，王首正，胡曉鵬，潘湘斌，王建美，孔凡芬，吳金濤，王浩

三尖瓣反流（TR）較為常見，嚴重時會增加心力衰竭與死亡風險，5 年生存率低于70%[1]。外科手術是標準的治療方法[2-3]，但因既往心臟手術史、高齡等因素，僅不足5%的嚴重TR 患者接受了手術治療[4]，孤立性三尖瓣手術的住院死亡率高達8.8%[5]。TR 外科手術的高風險和大量有治療指征的患者未得到有效治療的現狀，促進了經導管三尖瓣治療的發展[6]，進而也擴大了高危患者的治療選擇。

LuX-Valve 系統（寧波健世生物科技有限公司）是一種新型經導管人工三尖瓣瓣膜系統，其自膨式支架瓣膜，以錨定在室間隔上的右心室錨定件和三尖瓣前葉夾持件固定瓣膜，不使用徑向支撐力支撐瓣環，早期臨床結果已經報道[7]。TRAVEL 研究（ClinicalTrials.gov 注冊編號：NCT04436653）是使用LuX-Valve 行經導管三尖瓣置換術的一項前瞻性多中心單臂試驗，本文主要報告該研究中的單中心1年臨床與超聲心動圖結果。

1 資料與方法

1.1 研究設計與研究對象

本研究為TRAVEL 研究的單中心分析。2020年6 月至2021 年8 月，中國醫學科學院阜外醫院收治的有癥狀的重度TR 患者，NYHA 心功能Ⅲ級及以上、左心室射血分數≥50%、年齡≥50 歲、手術風險評分為外科高危、接受指南指導下藥物治療無明顯改善、三尖瓣修復術后反流復發風險高的患者，共36 例患者被納入本研究。如果肺動脈收縮壓≥55 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）、左心室功能減低、有需要手術干預的其他瓣膜病變或人工瓣功能障礙、右心室流出道梗阻、感染性心內膜炎、合并其他嚴重的器官功能衰竭等的患者被排除出研究。多中心試驗TRAVEL 研究的總樣本量使用單組目標值法計算，經各研究分中心分配，得到本中心的入組數量。本研究獲得中國醫學科學院阜外醫院倫理委員會批準（項目編號：2019-1146）并接受其審查。所有患者均簽署知情同意書。

1.2 術前與術后超聲心動圖數據采集

所有超聲心動圖的采集、分析遵循美國超聲心動圖學會指南[8]及中國專家共識[9]。選用EPIQ CVx 超聲診斷儀（飛利浦，美國），經胸超聲心動圖（TTE）使用X5-1 探頭，經食道超聲心動圖（TEE）使用X8-2t 探頭。使用Philips Qlab 13.0 軟件進行影像數據分析。采集患者手術前后及術后隨訪期的超聲心動圖資料。綜合應用多種超聲技術，觀察瓣膜解剖學及血流動力學、心腔大小、心功能等方面的指標，定位診斷三尖瓣病變，推斷TR 機制及病因[10]，依據TR 的5 級擴展分級方案[11]量化評估反流嚴重程度，分為少量、中量、大量、極大量、巨大量（圖1A～1C）。測量右心房內徑及容積，右心室內徑、面積及容積。測量三尖瓣環收縮期位移（TAPSE）、右心室面積變化分數、射血分數和縱向應變（圖1D、1E）以及組織多普勒三尖瓣環收縮期速度。估測肺動脈收縮壓，測量二尖瓣及三尖瓣跨瓣壓差等。為防止檢查者主觀因素造成偏倚，歷次超聲心動圖檢查的30%采取雙人復核制，觀察者間的明顯差異提交核心實驗室復審。為避免患者容量負荷狀態和血管活性藥物的影響，超聲心動圖檢查安排在恰當時間進行。

圖1 術前三尖瓣反流嚴重程度量化評估及右心室功能分析

1.3 手術方法與術中超聲心動圖的應用

所有患者經右胸小切口行介入三尖瓣置換術，在TEE 及X 線透視聯合引導下，由右心房入路將LuX-Valve 人工三尖瓣輸送系統送至右心室，釋放人工瓣膜及固定。經確認后將輸送系統撤出右心房[12]。術中超聲引導和監測，使用TEE、TTE 對心臟解剖及器械可視化[13]，協助術者選擇手術入路，引導輸送器通過三尖瓣口，引導人工瓣瓣架至正確位置，確認錨定件與室間隔貼合，即刻評價手術效果，了解有無手術并發癥[14]（圖2）。

圖2 超聲心動圖在經導管三尖瓣置換術的術中應用

1.4 隨訪時間與研究終點

除住院觀察外，于術后1 個月、6 個月、1 年回院門診隨訪，進行臨床評估及影像學和實驗室檢查。對于不能回院隨訪患者，電話回訪并安排當地復查。

研究的主要安全終點定義為術后1 年的全因死亡。主要不良事件包括術后1 年內發生死亡及心力衰竭、腎功能衰竭、肝功能衰竭、因心力衰竭再次住院等。療效終點定義為TR 嚴重程度降低至少2 級。

1.5 統計學方法

使用STATA 16.0 軟件進行數據的統計分析。符合正態分布的連續變量采用均數±標準差進行描述；非正態分布的連續變量采用中位數（P25，P75）表示；分類變量以例（%）進行描述。連續變量的比較采用t檢驗，其他變量采用Wilcoxon 秩和檢驗，構成比的比較使用卡方檢驗，同一患者重復測量的前后比較使用協方差分析，生存分析采用Kaplan-Meier 模型和Cox 比例風險回歸模型分析1 年累積無心力衰竭住院生存率及1 年生存率。缺失值的處理采用末次觀察值結轉法填補。采用雙側檢驗，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 所納36 例患者的基本資料（表1）

表1 36 例患者的基本資料[例(%)]

研究最終納入36 例患者，平均年齡（65.4±7.8）歲，31 例（86.1%）為女性。所有患者均有右心功能不全癥狀，NYHA 心功能分級為Ⅲ～Ⅳ級。24 例（66.7%）患者有左心瓣膜手術史。

術前TTE 顯示，88.9%（32/36）的患者為繼發性TR，11.1%（4/36）為原發性TR。所有患者均為重度反流，按TR 五級分級系統，27.8%（10/36）為大量反流，44.4%（16/36）為極大量，27.8%（10/36）為巨大量，縮流頸寬度（16.92±5.96）mm。所有患者均有右心房、室擴大，右心室收縮功能指標測值均在正常參考值范圍內。估測肺動脈收縮壓（36.65±10.63）mmHg，二尖瓣平均跨瓣壓差（3.69±2.25）mmHg（表 2）。

2.2 治療結果

36 例（100%）患者均成功植入三尖瓣人工支架瓣膜，無術中或術后72 h 內死亡，未出現術中轉外科換瓣或成形術。32 例（88.9%）實現手術成功，余4 例（11.1%）因發生器械位置異常行體外循環下開胸探查術。術后呼吸機使用時間34.5（18.5，50.0）h，重癥監護病房停留時間5（4，7）d，住院時間15（11，25）d。20 例（55.5%）患者住院期間未使用紅細胞，另16 例（44.4%）患者的輸血量為5（3，9）單位紅細胞。無院內死亡，2 例患者病重出院。術后隨訪350（196，386）d 期間，3 例（8.3%）患者死亡，分別于術后22 d、40 d、46 d 死于多器官功能衰竭。Kaplan-Meier 曲線估計的1 年累積生存率為91.3%（95%CI：75.5%～97.1%）（圖3）。術后早期3 例患者出現心功能不全及肝腎功能不全，2 例使用體外膜肺氧合輔助，術后因心力衰竭再次入院4 例，1 年累積無心力衰竭住院生存率為75.0%（27/36）。存活患者至末次隨訪時，66.7%（22/33）NYHA 心功能恢復至Ⅰ～Ⅱ級，余33.3%（11/33）心功能Ⅲ級（P＜0.001）。

圖3 Kaplan-Meier 曲線估計的累積生存率

術后1 個月及末次隨訪超聲心動圖結果顯示，三尖瓣反流明顯減少。末次隨訪時，72.7%（24/33）三尖瓣反流量為少量及以下，27.3%（9/33）中量（P＜0.001）。三尖瓣人工瓣前向血流正常，平均跨瓣壓差（2.64±1.56）mmHg。與術前比較，末次隨訪的右心房容積[（161.08±95.50）ml vs.（115.58±67.74）ml，P＜0.001]、右心室基底段左右徑[（51.36±7.68）mm vs.（45.88±7.63）mm，P=0.005]、右心室舒張末期面積[（24.55±7.88）cm2vs.（21.04±6.94）cm2，P=0.003]及右心室舒張末期容積[（136.65±55.44）ml vs.（118.76±50.45）ml，P=0.037]均明顯減小；右心室面積變化分數[（44.58±6.49）% vs.（40.96±5.66）%，P=0.029]、TAPSE[（17.86±3.18）mm vs.（15.00±2.42）mm，P＜0.001]、右心室整體縱向應變絕對值[（-19.27±4.99）% vs.（-12.64±7.21）%，P＜0.001]均較術前減低，右心室射血分數[（47.22±3.44）%vs.（46.17±2.65）%，P=0.161]及組織多普勒三尖瓣環收縮期速度[（10.15±2.84）cm/s vs.（9.08±2.45）cm/s，P=0.089]差異無統計學意義（表2）。

表2 患者術前、術后經胸超聲心動圖結果比較（）

表2 患者術前、術后經胸超聲心動圖結果比較（）

注：FAC：面積變化分數；TAPSE：三尖瓣環收縮期位移；DTI：組織多普勒。*：術后1 個月與術前相比；△：末次隨訪與術前相比。1 mmHg=0.133 kPa

2.3 Cox 比例風險回歸模型分析（表3）

表3 術前特征與主要不良事件的Cox 回歸分析

單因素Cox 回歸分析顯示，右心房容積、右心室基底段及中間段左右內徑、右心室舒張末期及收縮末期面積、右心室舒張末期容積以及二尖瓣平均跨瓣壓差與術后死亡及心力衰竭等不良事件發生風險增高相關，而反映右心室收縮功能的指標、超聲心動圖估測的肺動脈收縮壓及既往心臟手術史、術前NYHA 心功能分級不影響結局。多因素Cox 回歸分析顯示，校正年齡、性別、肺動脈高壓等因素后，二尖瓣平均跨瓣壓差是發生主要不良事件的獨立危險因素（校正后HR=1.514，95%CI：1.009～2.273，P=0.045）。

3 討論

在這項前瞻性、單臂研究中，我中心結果顯示經導管三尖瓣置換裝置LuX-Valve 治療重度三尖瓣反流可行且中期安全性較好，可有效減少三尖瓣反流，改善臨床癥狀與右心腔擴大。

目前已有數種三尖瓣介入治療裝置處于研究中。就介入三尖瓣成形術而言，使用瓣葉緣對緣裝置MitraClip 的6 個月結果顯示，三尖瓣反流明顯減少，全因死亡率4.8%（4/84）[15]；FORMA 裝置術后32 個月的死亡率為23.5%（4/17）[16]；瓣環成形裝置Cardioband 術后2 年的死亡率為26.7%（8/30）[17]。在介入三尖瓣置換術方面，非原位三尖瓣置換裝置CAVI 的住院死亡率為16.0%（4/25）[18]；原位三尖瓣置換裝置NaviGate 術后平均隨訪127 d 的全因死亡率為13.3%（4/30）[19]。一項包含多種三尖瓣介入方法的登記研究TriValve 研究納入多中心共312 例患者，1.5 年的生存率為（77.2±5.9）%[20]。本研究亦為原位三尖瓣置換術，在本組患者中，LuX-Valve成功應用于重度TR 的治療，術后中位隨訪350 d 的全因死亡率為8.3%，NYHA 心功能分級明顯改善。

三尖瓣修復術與置換術兩種方法的選擇比較尚無定論。本研究中，患者均為傳統外科手術高危患者，三尖瓣可修復性不足，經導管三尖瓣置換術為恰當的選擇。術后右心擴大減輕，下腔靜脈內徑減小，提示TR 的減少帶來了右心房壓的降低，這可解釋患者術后臨床癥狀的緩解。

與其他同類研究的結果有所不同[20]，在本研究中，右心室收縮功能各指標術后未顯示出明顯改變。可能的原因之一是，術后患者常見的TAPSE 和組織多普勒s’的減低，與M 型取樣線和組織多普勒取樣容積都放置于右心室游離壁三尖瓣環位置而受到手術影響有關。其次，在有限的觀察期內，尚未見到本研究人群右心室功能的提高，需要更長期的隨訪，以判斷術前嚴重的TR 是否已造成了右心室功能的不可逆改變，為TR 治療時機的選擇提供依據。

本研究的Cox 多因素回歸分析顯示，二尖瓣跨瓣壓差是與術后主要不良事件相關的術前超聲心動圖指標。二尖瓣置換術后跨瓣壓差的異常增加，與自然瓣二尖瓣狹窄的病理生理機制相似。本研究中，半數以上患者有二尖瓣置換手術史，二尖瓣人工瓣跨瓣平均壓差為1～9 mmHg，在人工瓣壓差正常范圍內，但研究結果仍顯示出二尖瓣平均壓差與手術結果相關。這一發現為介入三尖瓣置換術的患者選擇提供了一定的依據。

基于本組患者的數據，術前超聲心動圖結果中反映右心室收縮功能的指標右心室面積變化分數、射血分數和應變等，與術后主要不良事件無關。可能的原因是，在TR 患者中觀察到的上述右心功能指標高估了重度房室瓣反流時的心室收縮力，這一點與二尖瓣反流患者中觀察到的情況相似。右心室應變在一些研究中被證明具有預后價值，但本研究未得到相似的結論，有待更進一步研究是否與手術方式有關。

本研究的局限性：樣本量有限，尚待將多研究中心的數據匯總進一步分析；在有限的觀察期內，尚不能確定手術的長期療效和安全性。本研究是單組設計的研究，下一步將收集不同三尖瓣手術方法的患者數據進行對比分析。

綜上所述，本研究證明了經導管三尖瓣置換裝置LuX-Valve 對嚴重三尖瓣反流治療的有效性和中期安全性，患者臨床癥狀改善，右心腔減小。二尖瓣平均跨瓣壓差是與術后主要不良事件相關的重要術前超聲指標。這些為三尖瓣介入手術的患者選擇及干預時機提供了有用依據。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突