中醫(yī)藥治療非酒精性脂肪性肝病研究概況

宋振恒 劉 茵 黃永林 余鈺娟 周曉云 毛德文

1.廣西中醫(yī)藥大學， 廣西 南寧 530000；2.廣西中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院， 廣西 南寧 530023

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)是指除外酒精和其他明確的損肝因素所致的，病變主體在肝小葉, 以彌漫性肝細胞大泡性脂肪變性和脂肪貯積為病理特征的臨床病理綜合征[1]。近年來，隨著飲食結構的改變，全球NAFLD的患病率持續(xù)上升，兒童患病率約為10%，成人約為25%[2]。NAFLD的病因主要與高脂肪高熱量膳食、缺乏運動的生活方式、肥胖、高血壓、血脂代謝異常、2型糖尿病等原因相關。目前NAFLD的發(fā)病機制尚未明確，臨床上一些藥物對該病有一定的療效，但其作用機理尚未明確。現代醫(yī)學對于該病的治療主要在改善飲食、運動療法的前提下，以改善胰島素抵抗、促進肝細胞修復為主。中醫(yī)藥博大精深，治療NAFLD方法多樣，療效確切，具有獨特優(yōu)勢，筆者就目前中醫(yī)藥治療非酒精性脂肪性肝病的研究進展進行總結分析，綜述如下。

1 中醫(yī)溯源

中醫(yī)學文獻沒有非酒精性脂肪性肝病這一病名，非酒精性脂肪性肝病是現代醫(yī)學病名，因其臨床癥狀多伴有脅肋部疼痛、腹脹、厭食油膩、乏力等癥狀，故中醫(yī)學把其歸屬于“脅痛”“積聚”“肥氣”“肝脹”等范疇。《難經·五十六難》曰：“肝之積，曰肥氣。”是關于本病的最早記載。近年來，臨床上將本病命名為“肝癖”，但是用“肝癖”來闡明NAFLD的病因病機，有待不斷修訂和完善。

2 病因病機

《黃帝內經》曰：“卒然多飲食，則腸滿……汁沫與血相搏，則合并凝聚不得散，而積成矣。”認為因暴飲暴食，導致脾胃運化失司，堆積于腸，與血搏結，凝聚不散，積聚于肝，發(fā)為NAFLD。另外，葉天士在《臨證指南醫(yī)案》中提到：“但濕從內生者，必其人膏粱酒醴過度。”提示嗜食膏粱酒醴，致使脾胃運化功能障礙，聚濕生痰，聚于肝中，導致該病發(fā)生。尤在涇《金匱要略心典》曰：“食積太陰……抑遏肝氣，故病在脅下。”說明飲食無度，損傷中焦脾胃，痰濕內生，橫逆犯肝，土壅木郁，氣滯痰結，阻于肝脈，導致NAFLD的產生。

當代醫(yī)家根據多年的臨證經驗，對NAFLD病因病機有著不同的見解。楊茹文等[3]根據“升降學說”理論，認為內傷脾胃，百病從生，脾土虧虛，中焦氣機升降異常，濕熱內生，損傷肝絡，發(fā)為該病，對此提出了升清健脾、清肝降濁的治療原則，為NAFLD治療原則提供新思路。張桂紅等[4]從“臟腑氣化理論”角度分析，認為過食肥甘、七情偏勝、勞逸過度、素體痰濕、久病體虛等病因導致臟腑氣化功能失常，五臟失和，以肝、脾、腎臟腑功能紊亂為主，氣血津液生成、布散、排泄障礙，機體痰濕瘀熱內生，停積于肝，引發(fā)NAFLD。盧秉久認為該病的病位在肝，與脾、腎密切相關，本虛標實，正虛邪戀為該病病機特點，痰濕、氣滯、瘀血為該病病理產物，提出疏肝理脾、活血祛瘀、補益肝腎的治療思路[5]。趙文霞對NAFLD有獨特的見解，認為痰、濕、瘀始終貫穿疾病發(fā)展的整個過程，主要病機為肝氣郁滯，痰濕內蘊，氣滯血瘀，治療上重在疏肝健脾，化痰祛濕活血[6]。

綜上，NAFLD的病位主要在肝，與脾、腎等臟腑密切相關。在外感邪氣、飲食不節(jié)、情志失調、勞倦過度、稟賦不足等病因的致病作用下，導致肝失疏泄，氣機不暢，脾失健運，生化無權，升降失常，布精失職，腎溫化失司，水液泛濫，最終致使氣滯、痰濕、血瘀等病理產物相互作用，膠著難解，停積于肝，發(fā)為該病，總屬本虛標實之病。

3 辨證分型

迄今為止，NAFLD尚未有統(tǒng)一的中醫(yī)證型標準，筆者通過文獻分析發(fā)現，現代學者遵循辨證論治原則，注重對NAFLD的分期分型辨證，或從肝論治，或許從脾論治，或從痰瘀論治，為臨床治療NAFLD提供了新思路。朱麗雯[7]依據中醫(yī)辨證理論將脂肪肝分為肝氣瘀滯證、肝郁脾虛證、脾虛濕阻證、肝腎陰虛證四種證型，并發(fā)現肝郁脾虛證、脾虛濕阻證及肝腎陰虛證多見于男性患者，肝郁氣滯證多見于女性患者。姜岑等[8]從“伏邪學說”理論將NAFLD進行三期辨治，早期單純性脂肪肝，治以疏肝行氣，健脾化痰除濕為主；發(fā)展至中期脂肪肝性肝炎，當以痰濕毒熱并治，輔以健脾疏肝；遷延不愈，發(fā)展為脂肪肝性肝纖維化或肝硬化，多屬痰瘀互結證，提倡化痰活血為主。蔡媛媛等[9]歸納總結羅凌介教授治療NAFLD的臨床經驗，認為早期屬肝郁脾虛證；病至中期屬痰濕內停證；病至后期，多發(fā)展為瘀血阻絡證。侯麗等[10]運用中醫(yī)辨證方法對270例NAFLD患者進行回顧性分析，總結出NAFLD臨床證型主要有肝郁氣滯，脾虛濕盛，痰瘀互結，濕熱內蘊四型。

4 辨證論治

4.1 痰濕內阻型 魯恒心[11]用消脂清肝方治療痰濕內阻型NAFLD，對照組予復方甘草酸苷治療，觀察組在對照組的基礎上加用清肝消脂方治療，治療后發(fā)現兩組的肝功能和血脂指標均較前改善，且觀察組優(yōu)于對照組。范明明等[12]自擬柴苓清肝飲治療30例痰濕內阻型NAFLD患者，結果治療2個月時臨床治愈23例，好轉5例，總有效率為93.33%(P<0.05)。王慧麗等[13]觀察五苓散治療痰濕內阻型NAFLD療效，發(fā)現五苓散不僅可以明顯改善NAFLD患者的丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、三酰甘油(TG)及血清總膽固醇(TC)等實驗室指標，還可以升高肝/脾CT比值。楊少軍等[14]將90例痰濕內阻型NAFLD患者，隨機分為對照組和治療組各45例，對照組予多烯磷脂酰膽堿膠囊治療，治療組予慈菇消脂膠囊治療，治療8周后發(fā)現，治療組在改善臨床癥狀、肝功能、胰島素抵抗及肝臟影像學變化等方面均優(yōu)于對照組。喻曉等[15]觀察苓桂術甘湯對NAFLD的臨床療效，治療組予苓桂術甘湯聯(lián)合益生菌，對照組單用益生菌治療，結果發(fā)現治療組總有效率為81.25%，對照組為54.17%，治療組有效率優(yōu)于對照組(P<0.05)，且治療組能明顯降低ALT、TG水平。

4.2 肝郁脾虛型 陳高峰等[16]采用健脾疏肝方聯(lián)合常規(guī)西藥治療40例肝郁脾虛型NAFLD患者，結果發(fā)現加用中藥的患者臨床療效明顯優(yōu)于單用西藥。鄒俊鋒[17]對43例肝郁脾虛型NAFLD患者予升降湯加減治療，結果表明升降湯可以抑制炎癥因子的分泌，改善肝功能，提高患者的生活質量。牛春紅[18]探討自擬疏肝健脾化痰湯對肝郁脾虛型NAFLD患者中醫(yī)癥狀療效、生化指標及胰島素抵抗指數的影響，結果表明自擬疏肝健脾化痰湯可以改善患者臨床癥狀，保護肝功能，調節(jié)血脂水平及改善胰島素抵抗。王慧麗等[19]觀察當歸芍藥散合枳術丸治療NAFLD的療效，將120例肝郁脾虛型NAFLD患者隨機分為對照組和治療組各60例，對照組予多烯磷脂酰膽堿膠囊治療，治療組予當歸芍藥散合枳術丸治療，治療組的總有效率為88.3%，明顯優(yōu)于對照組總有效率為68.3%。

4.3 痰瘀互結型 王秀峰等[20]在口服阿托伐他汀鈣片的基礎上，加用祛瘀化濁湯治療痰瘀互結型NAFLD，結果提示祛瘀化濁湯可以改善血脂水平、肝功能及中醫(yī)證候，取得了顯著臨床療效，證實加用中藥治療優(yōu)于單純西藥治療。李玉龍等[21]選取96例痰瘀互結證NAFLD患者作為研究對象，采用隨機數字法分為對照組和觀察組，對照組口服多烯磷脂酰膽堿膠囊配伍維生素E煙酸酯膠囊治療，觀察組予自擬方丹明疏肝降脂湯配伍維生素E煙酸酯膠囊治療，結果證實丹明疏肝降脂湯對改善肝臟脂肪代謝，促進肝臟循環(huán)有積極作用。王國華[22]將90例NAFLD痰瘀互結證患者隨機分為治療組和對照組，治療組給予祛瘀化痰方治療，對照組口服復方蛋氨酸膽堿片，結果顯示祛瘀化痰方治療痰瘀互結型NAFLD療效顯著，認為其通過促進血脂恢復，保護肝功能來達到治療NAFLD的作用。吳明志以疏肝健脾，化痰逐瘀為治療原則，著重治療“肝脾”兩臟，切中“痰瘀”兩害，以柴胡郁金湯為基礎方，臨證加減，收效頗高[23]。

4.4 肝氣郁結型 唐傳頂[24]分析解郁疏肝湯治療肝郁氣滯證NAFLD對血脂指標、肝功能的影響，結果表明，解郁疏肝湯能有效地降低血脂，保護肝功能，尤其是研究組的TC、TG、HDL-C及LDL-C的水平明顯低于對照組(P<0.05)，具有降脂調肝的作用。武敬等[25]觀察自擬解郁疏肝湯治療NAFLD肝郁氣滯型的臨床療效，對照組用常規(guī)西藥治療，觀察組加用解郁疏肝湯治療，觀察其治療前后血脂指標及炎癥因子，研究結果顯示，觀察組血脂各項指標、炎癥因子，尤其是TNF-α及IL-6水平均低于對照組。

4.5 濕熱內蘊型 洪美鳳等[26]采用疏肝清熱利濕湯治療濕熱內蘊型NAFLD，對照組予常規(guī)西藥治療，治療組在前者基礎之上予疏肝清熱利濕湯，治療30 d后，兩組的臨床療效、血脂水平、肝功能等指標均好轉，治療組療效優(yōu)于對照組，表明聯(lián)合疏肝清熱利濕湯療效更加顯著。朱少琴等[27]將60例濕熱內蘊型NAFLD患者隨機分為兩組，對照組29例采用復方牛胎肝提取物片治療，觀察組31例采用消脂方治療，觀察肝功能及血脂等指標，觀察組總有效率為96.8%，對照組79.3%,兩組比較有顯著性差異(P<0.05)。

5 中醫(yī)外治法

外治法是在中醫(yī)學理論指導下形成的特色療法，具有操作簡單，療效明顯，見效快等特點，且患者樂于接受。常見治療NAFLD的中醫(yī)外治法包括穴位貼敷、穴位埋線、耳穴壓豆、推拿療法、針刺療法等。

5.1 穴位貼敷 方華珍等[28]用消脂穴位貼敷貼于肝區(qū)等穴位上，具有疏肝健脾，補腎活血，化痰利濕的功效，治療總有效率為92.0%，能夠改善患者臨床癥狀，促進肝功能及血脂的恢復，同時可以降低胰島素抵抗作用。陳枝俏等[29]在穴位注射的基礎上結合穴位貼敷治療35例痰瘀型NAFLD患者，結果發(fā)現該療法通過穴位的傳導作用，可以達到健脾祛濕化瘀的療效，明顯改善了患者的臨床癥狀。

5.2 穴位埋線 黃鴻娜等[30]治療NAFLD患者42例，給予八髎穴埋線聯(lián)合祛瘀化濁湯，結果顯示觀察組的臨床總有效率為95.2%，明顯優(yōu)于對照組的80.6%，說明觀察組在保護肝功能，控制血脂水平，改善胰島素抵抗，降低血清瘦素水平方面優(yōu)于對照組。黃振等[31]對90例肝郁脾虛型NAFLD患者，選取肝俞、太沖、豐隆等穴位進行穴位埋線治療，結果表明穴位埋線能有效地改善患者脅肋腹脹、倦怠乏力等臨床癥狀。

5.3 耳穴壓豆 陳藝等[32]采用茵陳五苓散聯(lián)合耳穴壓豆治療60例NAFLD患者，發(fā)現該二聯(lián)療法可以降低炎癥因子水平，有利于穩(wěn)定氧化應激反應，提高臨床療效。孔杜娟等[33]在服用阿托伐他汀鈣片的基礎上加用耳穴貼壓治療NAFLD 患者40例，耳穴選取神門、肝、脾、膽、腎等，結果提示肝功能和胰島素抵抗指數均有改善。

5.4 推拿療法 張瑋等[34]研究推拿揉腹法對NAFLD患者的臨床療效，結果顯示揉腹法組的總有效率為96. 43% ，優(yōu)于西醫(yī)組單純口服多烯磷脂酸膽堿膠囊的92.31%(P<0.05)。侯翠敏等[35]選取中脘、關元、水分、天樞等穴位推拿治療NAFLD患者51例，與口服辛伐他汀片聯(lián)合水飛薊賓葡甲胺片的46例患者進行對比，結果發(fā)現腹部穴位推拿可升高NAFLD患者肝臟CT值。

5.5 針刺療法 朱云芳等[36]取穴足三里、肝俞、三陰交等穴位進行溫針灸聯(lián)合八段錦治療48例NAFLD患者，對照組予阿托伐他汀鈣片治療，結果表明溫針灸聯(lián)合八段錦可以明顯改善肝功能、血脂指標，減輕患者臨床癥狀，延緩病情進一步發(fā)展。張秋玲[37]選擇NAFLD患者110例，隨機分為觀察組和對照組，觀察組關元、足三里、中脘、合谷、太沖、內關等穴位采用提插補瀉手法進行針刺，對照組予水林佳片口服，治療3個月后，觀察組總有效率為96.4%，并發(fā)現針刺不僅可以保肝降酶，還能調節(jié)血脂水平。

綜上，中醫(yī)外治法治療非酒精性脂肪性肝病，不僅可以改善患者臨床癥狀，還能保護患者肝功能，調節(jié)血脂水平。在保證療效的同時，中醫(yī)外治法具有安全方便、操作簡單的優(yōu)勢，值得推廣。

6 實驗研究

近年來，許多學者從中醫(yī)學理論出發(fā)，結合現代醫(yī)學技術，進行了中草藥抗NAFLD的實驗研究，在單味中藥有效成分研究和復方研究取得了重大進展。王萌等[38]通過實驗研究參苓白術散對NAFLD模型大鼠瘦素及胰島素抵抗的影響，將大鼠模型分為模型組、吡格列酮組、參苓白術散組，藥物干預8周后，結果提示參苓白術散可以降低模型大鼠血脂水平和轉氨酶，其機制可能與降低胰島素抵抗、調節(jié)瘦素有關。李喬等[39]通過大鼠實驗證實藏藥七味鐵屑方能明顯的抑制大鼠肝臟脂質過氧化反應，改善脂代謝水平，能有效地減輕肝損傷，延緩肝臟纖維化進程。龔杰等[40]研究表明澤瀉提取物可抑制NAFLD模型大鼠脂肪變性肝細胞的內質網應激反應，抑制JNK信號通路及代謝酶表達進而起到治療NAFLD的作用。肖陽等[41]探討人參皂苷Rg1對NAFLD大鼠模型肝細胞凋亡的抑制及分子機制，實驗發(fā)現人參皂苷Rg1通過減輕NAFLD大鼠模型的肝臟氧化應激進而抑制肝細胞凋亡，緩解NAFLD的發(fā)展。另外有研究顯示，白藜蘆醇可以改善NAFLD小鼠肝功能、脂代謝水平，降低胰島素抵抗指數，其作用機制可能與白藜蘆醇抑制PI3K/Akt/m TOR信號通路而促進自噬有關[42]。

7 小結

目前中醫(yī)藥治療非酒精性脂肪性肝病療效確切，研究前景廣闊。但也存在以下問題：從古至今，各醫(yī)家強調的是非酒精性脂肪性肝病“已病”的治療，未從“未病先防，既病防變”的思想出發(fā)，故應加強對非酒精性脂肪性肝病“未病”的認識；各大學者對非酒精性脂肪性肝病辨證思路多種多樣，辨證論治缺乏客觀性，辨證分型缺乏統(tǒng)一，因此迫切需要進行大樣本、多中心、隨機雙盲臨床研究，制定嚴謹的診療規(guī)范和客觀療效評價標準；為更好闡明中醫(yī)藥治療非酒精性脂肪性肝病的作用機制，應該結合現代科學技術，加強對中醫(yī)藥多成分、多靶點、多通道、多途徑實驗研究。中醫(yī)藥具有廣闊的研究前景，需要不斷深入進行實驗等研究，充分發(fā)揮中醫(yī)藥治療非酒精性脂肪性肝病的優(yōu)勢，為中醫(yī)學做貢獻。