糖尿病患者下肢缺血后側支血管新生能力受損機制及治療進展

王榮榮

天津市北辰醫院 （天津 300000）

血管的新生是受機體動態變化調節影響的，且是由多環節、多靶點共同作用的結果。正常人體血管新生受到精準調控，在生理條件下，新生血管生成機制僅在特定時間內才會被激活；而血管新生能力障礙會導致動脈粥樣硬化、糖尿病（diabetes mellitus，DM）下肢血管病變等疾病[1]。DM 的發生、發展會進一步影響肢端血管新生形成過程，從而造成側支血管的新生能力不足，而側支血管新生能力障礙會影響被阻塞動脈的血流，引發肢端、心肌、視網膜、腦組織等部位缺血[2]。超聲是臨床診斷DM 患者下肢缺血病變的主要方法。陳沛東等[3]研究發現，下肢動脈血管超聲檢查能有效預測糖尿病足患者的發生及預后；王錦惠等[4]研究指出，超聲造影可根據患者下肢動脈血流信號分布、造影劑分布評價下肢動脈的狹窄、閉塞程度，診斷價值高。目前，臨床治療DM 下肢血管病變時，保守藥物治療收效甚微，因此外科手術成為主要的治療方法。本研究探討側支血管新生能力的受損機制及治療方案，為臨床診治提供參考。

1 側支血管的新生能力受損機制

1.1 血管內皮功能異常致側支血管的新生能力受損

DM 的臨床病理特征是高血糖癥、胰島素抵抗及脂質代謝紊亂，這些癥狀均會導致血管內皮功能異常。邵雪景等[5]研究指出，2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）大血管病變可能與血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）下調有關。張穎等[6]研究結果指出，晚期糖基化終產物（advanced glycation end-products，AGEs）、環氧化酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）、基質金屬蛋白酶-9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9），及血管內皮鈣黏蛋白（vascular endothelial cadherin，VE-cadherin）在T2DM 患者中明顯升高，而血管內皮功能減弱會增加血管病變風險。通常DM 患者血管內皮功能異常主要表現為內皮舒張功能降低、一氧化氮（nitric oxide，NO）合成量及活性減少，而NO 起到調控VEGF 血管形成的作用。因此，血管內皮功能紊亂會影響DM 下肢缺血患者側支循環建立。其中，高血糖刺激會引起非酶糖化、氧化應激反應，進而導致內皮細胞及組織結構、功能異常。施陳燕等[7]研究指出，糖尿病足潰瘍患者機體氧化應激損傷嚴重，進而影響患者肢體血管內皮功能，密切監測血清超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、血清淀粉酶A（serum amyloid A，SAA）水平，能夠準確評估糖尿病足疾病程度。胰島素抵抗是DM 患者的主要代謝特征，可激活機體免疫系統，導致機體形成慢性炎癥反應，誘發動脈粥樣硬化，影響動脈修復、新生。Menezes 等[8]研究指出，伴胰島素抵抗的肥胖患者存在糖脂代謝紊亂、動脈僵硬及血管內皮功能異常。Muniyappa 等[9]研究發現，胰島素刺激會調節NO 產生與血管內皮素-1（endothelin-1，ET-1）分泌，當發生胰島素抵抗時會減少NO 產生，增加ET-1 分泌。因此，胰島素抵抗可能會影響DM 患者下肢缺血后側支循環建立，導致血管內皮功能損傷。但童國玉等[8]研究發現，血清VEGF-B 水平與胰島功能、胰島素敏感性相關性不明顯，VEGF-B 在人胰島素抵抗中的作用有限。因此，胰島素抵抗對血管內皮的影響仍需進一步研究明確。

1.2 內皮祖細胞受損致側支血管的新生能力受損

內皮祖細胞（endothelial progenitor cells，EPCs）是一種骨髓源性細胞亞型，起源于造血干細胞，與新生血管形成及完整性關系密切，并影響了細胞內皮化以及血管修復功能。血管修復與新生血管發育受機體血管生長及形成作用的影響，同時EPCs 功能受損、數目減少，會導致動脈粥樣硬化，誘發血管病變。Berezin[11]研究發現，EPCs 功能障礙和組織修復受損是導致DM 發展中側支血管新生能力受損的重要因素。Eleftheriadou 等[12]研究指出，糖尿病周圍神經病變（diabetic peripheral neuropathy，DPN）患者EPCs 表型數量、循環祖細胞數減少，當EPCs 運輸途徑減少會導致內皮細胞受損。因此，EPCs 與外周動脈血管病變密切相關，影響血管新生、修復過程，從而造成側支血管建立能力不足。

1.3 血小板對側支血管新生能力的調節作用

血小板α-致密顆粒含有多種生長因子，如VEGF、表皮生長因子（epidermal growth factor，EGF）、PDGF 等，具有調控血管新生的作用；當血小板活化后，釋放的磷脂分子具有多種生物活性，可調控血管反應；血小板微顆粒（platelet-derived microparticals，PMPs）具備與血小板高度相似的生理活性，可調控血管新生；血小板具備的血管信號，能改變機體內皮細胞的表型，造成血管內皮細胞增殖及轉移。袁園等[13]發現，富血小板血漿組小鼠下肢缺血部位血流明顯恢復，VEGF-A、血小板衍生生長因子（platelet derived growth factor，PDGF）-BB 含量明顯增加，可促進缺血下肢血管形成。曹波等[14]發現，PDGF-BB 可促進VEGF 分泌，促使血管內皮細胞血管化。陳鵬等[15]研究發現，富含血小板的血漿可刺激血管生成，加速切口愈合。因此，血小板具有調節血管新生的作用，并參與側支血管新生能力受損過程。

2 DM 患者下肢缺血的治療

DM 下肢缺血病變包括糖尿病足、下肢動脈硬化閉塞癥等。其中糖尿病足會致肢體潰瘍、壞疽等，常規內科藥物治療效果不佳。隨著外科技術的發展，尤其是微創性技術的應用，DM 下肢缺血病變患者的治療效果有了明顯改善。

2.1 超聲清創術

超聲清創術通過超聲波的空化、乳化及止血作用，能夠清除創面、抑制細菌生成，并能增加細胞活性，促進蛋白質合成，起到調控細胞分裂、血管生成的作用，從而促進創口愈合。楊帆等[16]指出，超聲清創刀聯合負壓封閉引流技術能促進DM 足潰瘍患者患區組織的血流循環，可能機制為超聲清創術可增加潰瘍組織中的VEGF 表達。何靈杰等[17]研究發現，封閉式負壓引流聯合超聲清創術可減少糖尿病足患者換藥次數，縮短切口愈合時間。因此，超聲清創術在治療DM 患者下肢缺血病變方面有積極作用，但多作為輔助療法，需聯合其他方法共同治療。

2.2 下肢動脈旁路移植術

下肢動脈旁路移植術是治療DM 患者下肢缺血病變的主要方法，包括自體及人工血管。張雄和趙文靜[18]研究發現，下肢動脈旁路移植術可改善老年下肢動脈硬化閉塞癥患者脛后及足背動脈血流循環，但術后氧化應激反應嚴重，不良反應較多。侯杰[19]研究發現，下肢動脈旁路移植術可改善動脈硬化閉塞癥合并血栓患者的足背動脈血流，增加下肢神經傳導速度。因此，下肢動脈旁路移植術可有效治療下肢缺血病變，但圍術期并發癥較多，仍需臨床進一步改進。

2.3 動脈腔內治療

隨著腔內介入術的發展，其微創優勢也更加明顯。當前腔內介入術方法較多，包括傳統球囊擴張術、支架植入術、腔內減容及藥物涂層球囊術。陳虎等[20]研究表明，行動脈腔內治療術患者治療后踝肱指數改善程度優于下肢動脈旁路移植術，住院時間顯著較短，術后感染率和血栓形成率均較低，但中遠期病死率高于下肢動脈旁路移植術患者。陳旭姣等[21]研究指出，采用藥物涂層球囊，對股腘動脈硬化閉塞癥患者的治療效果優于普通球囊，對限流性夾層患者具有較理想的治療效果。謝曉亮和金志宏[22]研究指出，下肢動脈球囊擴張成形術能夠增加糖尿病足患者的下肢血流動力，與常規治療相比，可降低患者靜息疼痛與截肢率，促進潰瘍愈合。段緯喆等[23]研究表明，缺血動脈腔內介入治療糖尿病足的臨床效果優于內科綜合治療，可促進潰瘍創面愈合，降低中重度麻木、疼痛及低皮溫的發生風險。因此，動脈腔內介入治療DM 患者下肢缺血病變安全有效，其中球囊擴張術創傷小、恢復快，對老年或無法耐受下肢動脈旁路移植術患者有較理想的治療效果，但彈性回縮、夾層形成及鈣化病變患者無法進行擴張。動脈支架植入術受肌肉擠壓、關節拉伸、壓縮等作用，易造成夾層斷裂。腔內減容術可清除血管內的斑塊、血栓等物質，減輕腔內負荷，擴大管腔容量，但該技術可導致內膜組織增殖造成動脈再狹窄。藥物涂層球囊是利用藥物不可逆性結合細胞后，抑制細胞分裂，阻滯新生內膜增生，預防動脈再狹窄，但研究較少，需臨床進一步探討。

2.4 血管新生療法

血管新生療法是臨床治療DM 患者下肢缺血病變的新型療法，主要是通過干細胞移植增加閉塞動脈區的側支循環，改善病變遠端血供量。Moon 等[24]研究發現，間充質干細胞治療糖尿病足潰瘍安全、有效，傷口完全閉合中位時間為28.5 d，且采用同種異體間充質干細胞治療未發生相關嚴重不良事件。Zhao 等[25]研究指出，與常規療法（水膠體敷料覆蓋）相比，局部采用臍帶間充質干細胞和臍帶血源性內皮集落形成細胞聯合移植治療糖尿病足潰瘍患者，傷口愈合速度加快，部分大傷口無需植皮即可愈合。劉鵬等[26]發現，與常規內科綜合治療相比，采用自體骨髓干細胞移植治療后，糖尿病足患者潰爛面積明顯縮小，歇性跛行、患肢疼痛、患肢冷感程度明顯減輕，患肢脛神經、腓淺神經、腓總神經傳導速度顯著增加。毛水紅等[27]研究表明，對重度糖尿病足潰瘍患者采用臍帶間充質干細胞治療，可明顯抑制創口炎癥反應，促進肉芽形成，協助愈后組織重塑、防止瘢痕形成。因此，干細胞移植對治療DM 下肢缺血病變有顯著效果，且明顯優于常規內科綜合治療療法。

干細胞移植包括自體及異體移植，前者主要來自骨髓、外周血移植，自體干細胞移植可避免機體出現免疫排斥反應及胚胎干細胞問題。故而臨床常用自體干細胞移植。夏勇等[28]研究發現，靜脈移植人臍帶間充質干細胞可改善糖尿病大鼠整體代謝功能，促進糖尿病足傷口愈合。陶貴錄等[29]研究發現，與小腿肌肉穿刺注入途徑相比，經股動脈注射自體骨髓血干細胞，可提高膝下缺血性糖尿病足的治療效果，安全性高。因此，干細胞移植治療糖尿病足時的治療途徑也影響著臨床治療效果，需臨床醫師根據患者病情及臨床特點選擇最佳途徑。在特定微環境內，移植后的干細胞會釋放多種血管生長因子，促進血管新生，重新建立缺血部位的側支循環，進而使下肢缺血癥狀明顯者進行保肢治療；同時，間充質干細胞可轉化為血管內皮細胞，并能經旁分泌與自分泌途徑，分泌大量的細胞因子，起到抑制炎癥反應、調節免疫機制、修復受損組織的作用。但干細胞移植后的細胞滯留率較低，限制了細胞移植的應用范圍。因此，在臨床治療時，可通過前期處理間充質干細胞，再對缺血部位進行細胞移植；或改善干細胞移植后的微環境，增加移植后的干細胞滯留率，提高肢體血管新生能力，增加血流灌注量，刺激側支循環建立。

3 總結與展望

DM 下肢缺血病變發病機制復雜，常會累及側支血管，導致其新生功能受損。如DM 下肢缺血病變患者側支血管可正常形成，即可代償阻塞動脈的血流；而側支血管新生能力受損，則會加重下肢缺血程度。血管新生過程復雜，主要是血管內皮細胞通過增殖、遷移及分化，促使原有缺血部位出現新的微血管。從上述研究發現，影響側支血管新生能力的相關因素較多，但仍缺乏一種能夠完全解釋其發病機制的學說。DM 患者高血糖癥、胰島素抵抗等會引起內皮功能紊亂，誘發氧化應激反應，內皮功能紊亂會降低機體內皮細胞的舒張功能，促使VEGF 下調，從而引起血管損傷，影響側支循環新生血管能力。氧化應激狀態導致血管內皮功能損傷，或加重其損傷程度；同時機體促氧化及抗氧化作用失衡，會損害機體組織及細胞功能，增加細胞凋亡數量及細胞間的黏附功能，降低新生血管的能力。內皮祖細胞具有修復血管內皮損傷、促進血管新生的作用，血管內皮損傷是動脈硬化、閉塞及斑塊形成的前提條件，而內皮祖細胞功能異常及數量減少，從而導致動脈病變的出現。血小板具有調節血管新生的作用，維持新生血管的完整性及功能穩定性，故血小板調控在DM 下肢側支循環過程中占據著重要作用。目前，外科治療DM 下肢缺血病變方法多樣，關鍵是恢復患者下肢血供，臨床在治療時需要根據臨床適應證，選擇安全性高、并發癥少、恢復快的治療方法。其中干細胞移植可重新建立下肢缺血病變者側支循環，但需要重點關注干細胞移植后的生長調控、生物相容性、新型生物活性材料及臨床應用劑量等問題，提高DM 下肢缺血病變患者的治療效果，改善預后。