他克莫司聯合環磷酰胺治療中重度狼瘡腎炎的療效分析

丁菱 何善智 王明霞 鄒嬋娟 王敏

狼瘡腎炎是一種臨床上比較常見的腎炎類型,是由于免疫復合物在腎小球發生沉積引起的炎癥反應,會對腎臟造成不同程度的損害,危害較大,導致患者腎功能下降［1］。狼瘡腎炎屬于自身免疫性疾病,基本病因是免疫系統功能紊亂,對炎癥細胞形成激活,發生浸潤和炎癥因子釋放,引起腎臟損傷［2］。妊娠、精神負擔重、感染等是狼瘡腎炎的誘發因素,臨床常見癥狀包括蛋白尿、血尿,伴隨高血壓、水腫,嚴重者可發生急性腎衰竭,危及生命安全［3］。目前,用于治療狼瘡腎炎的方法主要是藥物聯合方案,因為狼瘡腎炎目前無法治愈,所以理論上不存在絕對的最好、最有效藥物,治療的根本目的是緩解患者表現出來的臨床癥狀,改善腎功能,同時預防疾病癥狀反復發作［4］。同時,在治療過程中患者要嚴格控制飲食,并積極治療原發疾病,如糖尿病、高血壓等,控制好血糖、血壓、血脂,對于疾病治療效果的提升有幫助［5］。嚴海紅等［6］研究中采用他克莫司聯合厄貝沙坦用藥方案進行女性狼瘡性腎炎的治療,結果顯示患者血清高遷移率蛋白和晚期糖基化產物受體水平用藥前后差異很大,用藥對于患者癥狀及相關指標改善均起到重要作用,證明他克莫司在狼瘡腎炎治療中具有很好的效果。另有研究指出［7］,聯合使用他克莫司與霉酚酸酯治療狼瘡腎炎的療效理想,進一步證明他克莫司是目前治療狼瘡腎炎的常用藥物。基于此,本研究對狼瘡腎炎患者進行他克莫司聯合環磷酰胺治療,與單用環磷酰胺進行療效比較,進一步探究狼瘡腎炎的臨床用藥方案,報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2019 年3 月～2021 年3 月期間在本院進行治療的40 例中重度狼瘡腎炎患者作為研究對象,應用隨機數字表法分為對照組及實驗組,每組20 例。對照組男5 例,女15 例；年齡22～63 歲,平均年齡(43.45±7.15)歲；病程1～6 年,平均病程(3.15±1.02)年。實驗組男3 例,女17 例；年齡23～63 歲,平均年齡(44.05±7.09)歲；病程1～6 年,平均病程(3.20±1.01)年。兩組患者性別、年齡、病程等一般資料比較,差異無統計學意義(P＞0.05),具有可比性。見表1。

表1 兩組一般資料比較(n,)

表1 兩組一般資料比較(n,)

注：兩組比較,P＞0.05

1.2納入及排除標準 納入標準：①患者及家屬對研究知情,并自愿接受相關藥物治療；②患者符合2019 年歐洲抗風濕聯盟(EULAR)和美國風濕病學會(ACR)聯合發布的系統性紅斑狼瘡(SLE)的診斷標準,且24 h UP≥3.0 g/24 h；③初次發病；④經醫院醫學倫理委員會批準同意。排除標準：①他克莫司或環磷酰胺藥物過敏；②精神疾病；③患有其他類型腎炎,且病程＞1 年；④合并惡性腫瘤。

1.3方法

1.3.1對照組 患者采用注射用環磷酰胺治療,用法用量為：采用環磷酰胺沖擊療法,1.0 g/m2體表面積靜脈滴注,每4 周1 次,持續治療6 個月。觀察患者癥狀及體征改善情況,患者同時應用足量激素、羥氯喹治療,并予以氯沙坦鉀、骨化三醇、補鈣等,改善飲食與生活方式,采用低鹽、低脂、低糖飲食,堅持運動,勞逸結合。同時要定期復查,根據病情調整用藥方案。

1.3.2實驗組 采用環磷酰胺聯合他克莫司治療,其中環磷酰胺用法用量與對照組一致,同時應用足量激素、羥氯喹治療,并予以氯沙坦鉀、骨化三醇、補鈣等,改變與控制飲食、生活方式。他克莫司膠囊(商品名：福美欣,浙江海正藥業股份有限公司,國藥準字H20083039,規格：1 mg×50 粒)用法用量為：初始劑量0.1 mg/(kg·d),然后根據患者病情及血藥濃度調整劑量,連續用藥6 個月后對患者病情進行評估。

1.4觀察指標及判定標準 比較兩組臨床療效、治療前后腎功能相關指標以及用藥后不良反應發生率。

1.4.1臨床療效判定標準 ①完全緩解(complete remission,CR)：尿蛋白正常［24 h UP＜0.5 g/24 h 或尿蛋白肌酐比值(PCR)＜30 mg/mmol］,無活動性尿沉渣,ALB≥35 g/L,SCr 正常或升高≤基礎值的10%；②部分緩解(partial remission,PR)：尿蛋白較基線值下降＞50% 且24 h UP＜3.0 g/24 h,ALB 30～34 g/L,SCr升高≤基礎值的10%；③無效(no response,NR)：治療未達CR 或PR。總有效率=(CR+PR)/總例數×100%。

1.4.2腎功能相關指標 檢測患者治療前后24 h UP水平,同時抽取患者晨起空腹靜脈血3 ml 離心操作后檢測SCr、ALB、BUN 水平。

1.4.3用藥后不良反應發生情況 包括胃腸道不適、白細胞下降、感染。

1.5統計學方法 采用SPSS22.0 統計學軟件進行統計分析。計量資料以均數±標準差()表示,采用t 檢驗；計數資料以率(%)表示,采用χ2檢驗。P＜0.05 表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1兩組臨床療效比較 實驗組治療總有效率100.00%顯著高于對照組的80.00%,差異有統計學意義(P＜0.05)。見表2。

表2 兩組臨床療效比較［n(%)］

2.2兩組治療前后腎功能相關指標比較 治療前,兩組患者24 h UP、BUN、ALB、SCr 水平比較,差異無統計學意義(P＞0.05)；治療后,兩組患者24 h UP、BUN、SCr 水平均低于本組治療前,ALB 水平高于本組治療前,且實驗組患者24 h UP、BUN、SCr 水平顯著低于對照組,ALB 水平顯著高于對照組,差異具有統計學意義(P＜0.05)。見表3。

表3 兩組治療前后腎功能相關指標比較()

表3 兩組治療前后腎功能相關指標比較()

注：與本組治療前比較,aP＜0.05；與對照組治療后比較,bP＜0.05

2.3兩組用藥后不良反應發生情況比較 實驗組患者不良反應發生率為10.00%,與對照組的5.00%比較差異無統計學意義(P＞0.05)。見表4。

表4 兩組用藥后不良反應發生情況比較［n(%)］

3 討論

狼瘡腎炎具有較高的臨床發病率,且目前沒有特效藥和理想方案徹底治愈,臨床上普遍開展聯合用藥方式進行疾病癥狀控制,延緩病情進展,減少對腎臟的炎癥損傷,提高患者生活質量。唐伯玉［8］研究中對系統性紅斑狼瘡腎炎患者分別采用單純激素治療、激素聯合環磷酰胺治療,結果顯示激素聯合環磷酰胺治療的臨床治療總有效率(96.0%)明顯高于單純激素治療(70.0%),用藥后患者尿蛋白水平明顯下降,且聯合治療變化幅度顯著大于單獨激素治療,提示環磷酰胺在狼瘡腎炎治療中有很好效果。本研究中對照組采用了環磷酰胺單藥方式進行狼瘡腎炎治療,取得一定治療效果,但是整體療效一般,與聯合用藥方案比較差異顯著,分析原因為：環磷酰胺的藥理作用與氮芥類似,可以通過與炎癥細胞DNA 發生交叉聯結,對DNA 有效合成形成阻礙,并干擾RNA 功能,從而發揮治療作用［9］。而研究中在使用環磷酰胺的基礎上增加了他克莫司,其是一種鈣調神經磷酸酶抑制劑,藥理作用是通過與FK506 結合蛋白12(FKBP12)的結合介導,其中FKBP12 可以讓他克莫司聚集在細胞內,兩者的復合物可以與鈣調神經磷酸酶進行特異性、競爭性結合,對鈣調神經磷酸酶進行抑制,阻斷T 細胞內鈣依賴性信號傳導通路,對淋巴因子基因轉錄進行阻止［10,11］。

王艷［12］研究中探究了他克莫司在狼瘡性腎炎治療中的應用效果和安全性,結果表明他克莫司對于狼瘡腎炎患者疾病癥狀、腎功能改善均起到促進作用,且患者用藥后不良反應發生幾率比較低,用藥安全性高。目前臨床上治療狼瘡腎炎的主要方式是環磷酰胺與潑尼松聯合誘導療法,但是整體療效有限,且存在較大毒性,所以臨床不斷研究和試驗新型的藥物聯合搭配方案,提高狼瘡腎炎治療的有效性與安全性［13］。劉敏潔［14］研究中探究了環磷酰胺與他克莫司聯合方案治療復發型狼瘡腎炎的療效,結果顯示聯合用藥治療效果以及對腎功能的改善情況均優于單純使用環磷酰胺,與本研究結果一致。他克莫司在進入人體后可以對免疫反應細胞的活動進行阻礙,對激素耐藥性進行減弱,以此提高環磷酰胺的藥效,并且兩者的藥理機制不同,可以從不同方面對腎功能進行改善,保護腎臟組織［15］。另外,加用他克莫司膠囊后,可以根據病情和患者癥狀改善情況適當減少環磷酰胺的用藥劑量,從而減少不良反應,提高患者用藥安全性。他克莫司膠囊生物性好,對人體造成的副作用少,一般不會引起藥物不良反應,用藥安全性好［16］。

本研究結果顯示,實驗組治療總有效率100.00%顯著高于對照組的80.00%,差異有統計學意義(P＜0.05)。說明聯合用藥治療狼瘡腎炎效果優于單藥。治療后,兩組患者24 h UP、BUN、SCr 水平均低于本組治療前,ALB 水平高于本組治療前,且實驗組患者24 h UP、BUN、SCr 水平顯著低于對照組,ALB 水平顯著高于對照組,差異具有統計學意義(P＜0.05)。說明聯合用藥在促進患者腎功能恢復方面有優勢。實驗組患者不良反應發生率為10.00%,與對照組的5.00%比較差異無統計學意義(P＞0.05)。說明增加他克莫司不會發生明顯的藥物毒副作用。

綜上所述,在狼瘡腎炎臨床治療中聯合使用環磷酰胺與他克莫司進行治療,可獲得理想療效,患者腎功能改善明顯,用藥安全,值得推廣使用。