單次與雙次宮腔內(nèi)人工授精對不孕癥患者妊娠結(jié)局影響的Meta分析

陳佳運，朱琴，朱加娟，張宇虹，包曉燕，狄春光

(嘉興市婦幼保健院，嘉興 314000)

宮腔內(nèi)人工授精(IUI)是指將梯度離心處理后的精液注入女方子宮腔內(nèi)，助其受孕的方式，是治療不孕癥患者常用的輔助生殖技術(shù)之一。同一周期內(nèi)IUI的次數(shù)是影響患者妊娠結(jié)局的重要因素之一[1]，Cantineau等[2]認(rèn)為增加周期內(nèi)IUI次數(shù)會提高精液在最佳時刻受精的機會，有利于患者成功妊娠。其他研究亦顯示，同一周期內(nèi)雙次IUI的臨床妊娠率明顯高于單次IUI，與Cantineau等的觀點相似[3-4]。但近來也有多項研究表明，同一周期內(nèi)雙次IUI的臨床妊娠率與單次IUI相比并無差異[5-7]，因此同一周期內(nèi)IUI次數(shù)對患者術(shù)后妊娠結(jié)局影響還有較大爭論。

本研究對檢索到的單次和雙次IUI對不孕癥患者妊娠結(jié)局影響的隨機對照試驗(RCTs)進(jìn)行系統(tǒng)性評價，旨在進(jìn)一步評價單次與雙次IUI對不孕癥患者妊娠結(jié)局的影響及其相關(guān)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，以期為臨床上IUI治療的決策提供循證依據(jù)。

資料與方法

一、檢索策略

計算機檢索中國知網(wǎng)(CNKI)、維普(VIP)、萬方(WanFang)、PubMed、Cochrane圖書館、Ebase數(shù)據(jù)庫。中文檢索關(guān)鍵詞：單次、雙次、次數(shù)、時機、人工授精、妊娠，中文檢索策略：[(單次and雙次)or時機or次數(shù)]and人工授精and妊娠。外文檢索詞single、double、time、intrauterine insemination、pregnancy，英文檢索策略：[(single and double)or time] and intrauterine insemination and pregnancy。收集國內(nèi)外有關(guān)單次和雙次IUI對不孕癥患者妊娠結(jié)局影響的RCTs文獻(xiàn)，文獻(xiàn)檢索語種為漢語和英語，檢索時段從數(shù)據(jù)庫建立到2022年5月。

二、納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)檢索文獻(xiàn)類型為RCTs；(2)研究對象為IUI患者；(3)干預(yù)措施：實驗組進(jìn)行雙次IUI，對照組進(jìn)行單次IUI；(4)結(jié)局指標(biāo)：臨床妊娠率、流產(chǎn)率、新生兒活產(chǎn)率。

2.排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)干預(yù)措施描述不明確等；(2)文章多雜志重復(fù)發(fā)表；(3)文章中臨床數(shù)據(jù)不全、全文在網(wǎng)上或作者處無法獲得。

三、提取資料和方法學(xué)質(zhì)量評價

由兩名研究人員分別獨立篩選文獻(xiàn)，且對各個文獻(xiàn)中的數(shù)據(jù)進(jìn)行提取，并對文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行評價，如兩人在某方面意見不同無法協(xié)商，則由第3名人員仲裁。文獻(xiàn)提取內(nèi)容包括患者的基本情況、樣本量、干預(yù)方法及觀察指標(biāo)。

使用Cochrane偏倚風(fēng)險評價工具對RCTs文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價，該系統(tǒng)評價有7個條目：(1)隨機分組描述；(2)隨機分組方案是否隱藏；(3)研究中是否對研究對象和研究人員使用盲法；(4)是否對結(jié)局評估員實施盲法；(5)文獻(xiàn)中每個主要結(jié)局指標(biāo)結(jié)果數(shù)據(jù)是否完整；(6)是否有選擇性的研究結(jié)果報告；(7)是否有無其他偏倚來源。對納入文獻(xiàn)在每個條目進(jìn)行“低風(fēng)險”“高風(fēng)險”“不清楚”的判斷。

四、統(tǒng)計學(xué)分析

對文獻(xiàn)中提取的數(shù)據(jù)采用RevMan 5.4軟件進(jìn)行分析，采用相關(guān)危險度(RR)和95%CI為指標(biāo)分析結(jié)局指標(biāo)。對納入文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析時，首先對文獻(xiàn)中提取的數(shù)據(jù)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗，當(dāng)P>0.05或I2<50%時，采用固定效應(yīng)模型分析；當(dāng)P≤0.05或I2≥50%時，則用隨機效應(yīng)模型分析。

結(jié) 果

一、文獻(xiàn)檢索流程

按照檢索策略從各數(shù)據(jù)庫檢索出文獻(xiàn)共887篇，去除各數(shù)據(jù)庫中檢索到的重復(fù)文獻(xiàn)，通過閱讀文獻(xiàn)摘要或全文剔掉不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)等，最后納入Meta分析的文獻(xiàn)有13篇，具體流程詳見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

二、納入文獻(xiàn)的基本特征

本研究共納入13篇文獻(xiàn)[4-16]，各文獻(xiàn)中所納入的研究對象數(shù)量從11～1 257例不等，13篇文獻(xiàn)平均的病例數(shù)為269.3例，患者年齡在22～40歲之間，不孕年限大多在1～10年不等(表1)。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

三、納入文獻(xiàn)的方法學(xué)評估

所納入的13篇文獻(xiàn)均為RCTs，所有文獻(xiàn)均未說明是否采用雙盲法，作者對所有納入研究中每個偏倚風(fēng)險項目的判斷見偏倚風(fēng)險圖(圖2)。

圖2 偏倚風(fēng)險圖

四、雙次IUI和單次IUI對不孕癥患者妊娠結(jié)局影響的Meta分析結(jié)果

1.雙次IUI和單次IUI對不孕癥患者臨床妊娠率的影響：對納入的13項研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗，結(jié)果顯示研究間不存在異質(zhì)性(I2<50%)；經(jīng)敏感性分析發(fā)現(xiàn)，任意刪除本次研究中的文獻(xiàn)，不會影響本次的研究結(jié)果，提示該運算結(jié)果是穩(wěn)定可靠的。采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行效應(yīng)量的合并，結(jié)果顯示雙次IUI組的臨床妊娠率高于單次IUI組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[RR=1.34，95%CI(1.15，1.56)，P=0.000 1]。

根據(jù)男方精液質(zhì)量情況不同，將納入文獻(xiàn)又分為精液質(zhì)量正常、輕度少精或弱精子癥和精液質(zhì)量不明3個亞組，在精液質(zhì)量正常組和精液質(zhì)量不明組中對納入的研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗，結(jié)果顯示兩組研究間均不存在異質(zhì)性(I2<50%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行效應(yīng)量的合并，結(jié)果顯示雙次IUI和單次IUI的臨床妊娠率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)(圖3)。在輕度少精或弱精子癥組中，對納入的文獻(xiàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗，結(jié)果顯示本組研究間存在異質(zhì)性(I2>50%)，采用隨機效應(yīng)模型進(jìn)行效應(yīng)量的合并，結(jié)果顯示兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.000 1)。對該組進(jìn)行敏感性分析發(fā)現(xiàn)Alborzi 2003[8]對異質(zhì)性影響較大，去掉該研究后進(jìn)行異質(zhì)性檢驗，結(jié)果顯示研究間不存在異質(zhì)性(I2<50%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行效應(yīng)量的合并，結(jié)果顯示雙次IUI組的臨床妊娠率顯著高于單次IUI組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[RR=2.08，95%CI(1.52，2.85)，P<0.000 1]，經(jīng)敏感性分析提示該分析結(jié)果具有較好的穩(wěn)定性。

圖3 雙次IUI和單次IUI對不孕癥患者臨床妊娠率影響的Meta分析森林圖

2.雙次IUI和單次IUI對不孕癥患者活產(chǎn)率的影響：納入的13項研究中Bagis等[5]和Rahman等[12]的研究涉及活產(chǎn)率，對此2項研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗，結(jié)果顯示研究間不存在異質(zhì)性(I2<50%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行效應(yīng)量的合并，結(jié)果顯示雙次IUI和單次IUI的新生兒活產(chǎn)率差異無統(tǒng)計學(xué)意義[RR=0.97，95%CI(0.64，1.47)，P=0.90]。

根據(jù)男方精液質(zhì)量情況不同，將納入文獻(xiàn)又分為精液質(zhì)量正常、輕度少精或弱精子癥和精液質(zhì)量不明3個亞組，對各組納入的研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗，結(jié)果各組研究間均不存在異質(zhì)性(I2<50%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行效應(yīng)量的合并，結(jié)果顯示在3個亞組中雙次IUI和單次IUI的新生兒活產(chǎn)率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)(圖4)。

圖4 雙次IUI和單次IUI對不孕癥患者活產(chǎn)率影響的Meta分析森林圖

3.雙次IUI和單次IUI對不孕癥患者流產(chǎn)率的影響：納入的13項研究中有6項研究[5-7，9，12，14]涉及流產(chǎn)率，對此6項研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗，結(jié)果顯示研究間不存在異質(zhì)性(I2<50%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行效應(yīng)量的合并，結(jié)果顯示患者雙次IUI的流產(chǎn)率與單次IUI相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[RR=1.36，95%CI(0.78，2.37)，P=0.27]。

根據(jù)男方精液質(zhì)量情況不同，將納入文獻(xiàn)又分為精液質(zhì)量正常、輕度少精或弱精子癥和精液質(zhì)量不明3個亞組，對各組納入的研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗，結(jié)果各組研究間均不存在異質(zhì)性(I2<50%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行效應(yīng)量的合并，結(jié)果顯示在3個亞組中雙次IUI和單次IUI的流產(chǎn)率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)(圖5)。

圖5 雙次IUI和單次IUI對不孕癥患者流產(chǎn)率影響的Meta分析森林圖

討 論

本次Meta分析表明，雙次IUI的臨床妊娠率要高于單次IUI，但在男性精液質(zhì)量對兩組妊娠率的影響分析中，我們發(fā)現(xiàn)男性精液質(zhì)量正常者，兩組的臨床妊娠率無顯著性差異，而男性輕度少精或弱精子癥患者中，雙次IUI的臨床妊娠率顯著高于單次IUI。但在活產(chǎn)率和流產(chǎn)率方面，雙次IUI較單次IUI而言，并不明顯提高妊娠率和降低流產(chǎn)率。

在臨床妊娠率的Meta分析中，我們納入了13項研究，分析結(jié)果顯示雙次IUI的臨床妊娠率高于單次IUI，但這種情況僅見于輕度少精或弱精子癥的患者夫婦。少精或弱精子癥患者的精子與正常精子相比，其精子可能在女性生殖道中存活時間短于正常精子[17]，而雙次IUI授精會間隔20 h左右，與單次IUI相比，不僅增加了受精的精子總數(shù)[9]，同時還間接增加了精子在女性生殖道中存活時間，遇到卵母細(xì)胞的幾率也大大增加，提高了卵母細(xì)胞的受精幾率，利于患者成功妊娠。但在精液質(zhì)量正常的患者中，雙次IUI與單次IUI臨床妊娠率的差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義，我們認(rèn)為精液質(zhì)量正常的不孕癥患者夫婦，單靠增加受精的精子總數(shù)，并不能提高妊娠率，要增加精液質(zhì)量正常的不孕癥患者夫婦妊娠率需要先解決其不孕的真正原因。輕度少精或弱精子癥患者精液質(zhì)量低下，但這些患者夫婦妊娠后的流產(chǎn)率與精液質(zhì)量正常患者妊娠后的流產(chǎn)率相比沒有明顯區(qū)別[9]，說明患者夫婦成功妊娠后不會因精液質(zhì)量差而導(dǎo)致更高的流產(chǎn)率，本次Meta分析也顯示輕度少精或弱精子癥患者雙次IUI與單次IUI流產(chǎn)率的差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義，再次提示輕度少精或弱精子癥患者夫婦成功妊娠后，不用擔(dān)心其精子質(zhì)量和IUI次數(shù)的問題會導(dǎo)致流產(chǎn)。輕度少精或弱精子癥患者中，雙次IUI的臨床妊娠率顯著高于單次IUI，而兩者的流產(chǎn)率沒有明顯差別，推斷的結(jié)論應(yīng)該是輕度少精或弱精子癥患者夫婦雙次IUI的新生兒活產(chǎn)率高于單次IUI，但本研究分析結(jié)果顯示雙次IUI與單次IUI的活產(chǎn)率相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，與推斷結(jié)論不符，我們猜測并不是所有的輕度少精或弱精子癥患者經(jīng)過雙次IUI授精，能使受精的精子總數(shù)達(dá)到受精所需要的正常精液濃度。Hornstein等[18]在1992年的一項研究報告中稱，在IUI授精的第2天獲得的精液樣本中，精液體積、精子濃度和精子活力顯著下降。洗精程序不能克服頻繁射精導(dǎo)致的精液質(zhì)量自然下降?？傊?，在同一周期中的第2次授精可能不像第1次那樣有效。因此有一部分患者即使雙次射精，其精液濃度也無法達(dá)到受精所需要的正常精液濃度，加上本Meta分析中只納入了1項研究(Bagis等[5])，樣本量有限，因此本研究結(jié)論有待后續(xù)更多文獻(xiàn)數(shù)據(jù)加以驗證。

綜上所述，對于輕度少精或弱精子癥等男性因素所致不孕患者，建議進(jìn)行雙次IUI；而對于精液質(zhì)量正常的不明原因所致的不孕，考慮到雙次IUI的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)和干預(yù)效果的不確定性，尚無充分證據(jù)支持在臨床實踐中常規(guī)使用雙次IUI。