基于光氣化反應(yīng)的嘧菌酯合成研究

吳春輝，李 煒，2*

（1.江蘇快達(dá)農(nóng)化股份有限公司，南通 226400；2.南京工業(yè)大學(xué)生物與制藥工程學(xué)院，南京 211816）

嘧菌酯（Azoxystrobin，圖1）是先正達(dá)公司開發(fā)的一種高效甲氧基丙烯酸酯類殺菌劑，對幾乎所有真菌病害均有良好的活性。因其具有殺菌譜廣、滲透性強(qiáng)、持效期長、內(nèi)吸傳導(dǎo)性好等特點，受到研究者的廣泛關(guān)注[1]。

圖1 嘧菌酯結(jié)構(gòu)式

根據(jù)嘧菌酯的分子結(jié)構(gòu)特點，可通過水楊腈、4,6-二氯嘧啶及(E)-2-(2-羥基苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯三部分拼接而成。通過對文獻(xiàn)資料的調(diào)研和總結(jié)，目前工業(yè)上制備嘧菌酯的主要路線是以2-苯并呋喃酮（Ⅰ）作原料，經(jīng)甲氧基甲烯基化、開環(huán)、醚化、脫醇等步驟得到嘧菌酯（Ⅵ）（圖2），總收率僅為70%左右[2-4]。

圖2 工業(yè)上制備嘧菌酯的合成路線

該工藝路線主要存在以下缺點：第一，由于中間體Ⅲ性質(zhì)不穩(wěn)定，通常在0℃左右將第2步開環(huán)與第3步醚化過程合并為“一鍋法”進(jìn)行。為保證化合物Ⅱ轉(zhuǎn)化完全，甲醇鈉的投料量需過量，易導(dǎo)致過量的甲醇鈉與4,6-二氯嘧啶發(fā)生副反應(yīng)生成4-氯-6-甲氧基嘧啶。后處理過程中需要在較高的真空環(huán)境下將該副產(chǎn)物蒸餾分離，資源利用率低，且能耗較大[5]。盡管4-氯-6-甲氧基嘧啶可通過氯化反應(yīng)回收得4,6-二氯嘧啶，但增加了操作難度和生產(chǎn)成本，不具原子經(jīng)濟(jì)性[6-7]。第二，Ⅳ、Ⅴ混合物一般在酸催化劑的作用下進(jìn)行脫醇，使化合物Ⅴ轉(zhuǎn)化為化合物Ⅳ。由于化合物Ⅳ、Ⅴ的嘧啶環(huán)均含氯，反應(yīng)過程中難以避免脫氯的副反應(yīng)，導(dǎo)致產(chǎn)生一定量氯化氫，對設(shè)備腐蝕性較大，且溶劑殘留氯化氫回收難度高。第三，最后一步原料水楊腈通常由水楊酰胺脫水反應(yīng)制得，但水楊腈極具刺激性的苦澀氣味，操作時對人體健康和環(huán)境造成較大負(fù)面影響[8]。

因此，發(fā)展一種綠色安全、操作簡便和高效經(jīng)濟(jì)的嘧菌酯合成方法具有重要應(yīng)用價值。筆者通過查閱相關(guān)文獻(xiàn)并且結(jié)合上述合成方法，對嘧菌酯的合成路線進(jìn)行優(yōu)化，以無氣味的水楊酰胺（Ⅶ）與價格相對低廉的副產(chǎn)4-氯-6-甲氧基嘧啶（Ⅷ）為起始原料，通過醚化反應(yīng)得到化合物2-((6-甲氧基嘧啶-4-基)氧基)苯甲酰胺（Ⅸ），然后在催化劑的作用下進(jìn)行光氣化反應(yīng)得到關(guān)鍵中間體2-[(6-氯嘧啶-4-基)氧基]苯甲腈（Ⅹ），之后將其投入到開環(huán)產(chǎn)物Ⅲ的體系中制得嘧菌酯（Ⅵ）及化合物Ⅺ，最后在酸性條件下脫醇得到嘧菌酯產(chǎn)品（圖3）。

圖3 嘧菌酯的新合成路線

1 材料與方法

1.1 試劑和儀器

2-苯并呋喃酮（質(zhì)量分?jǐn)?shù)98%，化學(xué)純）、水楊酰胺（質(zhì)量分?jǐn)?shù)98%，化學(xué)純）、4-氯-6甲氧基嘧啶（質(zhì)量分?jǐn)?shù)98%，化學(xué)純）、98%鄰甲基苯腈（化學(xué)純）、99%乙酸丁酯（化學(xué)純），上海阿拉丁生化科技股份有限公司；98%原甲酸三甲酯（化學(xué)純）、98.5%乙酸酐（化學(xué)純）、99.8%碳酸鈉（化學(xué)純）、30%甲醇鈉-甲醇溶液（化學(xué)純）、99%碳酸鉀（化學(xué)純），國藥集團(tuán)化學(xué)試驗有限公司。

Bruker 400 MHz核磁共振儀，德國布魯克公司；Shimadzu LC-20AT高效液相色譜儀，日本島津公司；WRS-1B數(shù)字熔點儀，上海儀電物理光學(xué)儀器有限公司。

1.2 試驗步驟

1.2.1 (E)-3-(甲氧基甲烯基)苯并呋喃-2(3H)-酮（Ⅱ）

向500 mL四口燒瓶中投入2-苯并呋喃酮40.2 g，原甲酸三甲酯63.6 g，乙酸酐122.4 g，于90～100℃下反應(yīng)7～8 h。反應(yīng)完全后，減壓脫溶得到淺黃色固體，依次用300 mL水、300 mL 1%碳酸鈉、300 mL水洗滌，經(jīng)過濾、干燥得50 g淺黃色針狀固體（Ⅱ），產(chǎn)率為94.7%。m.p.102～103℃；1H NMR（CDCl3，400 MHz）δ：4.17（s，3H）、7.11（m，2H）、7.26（d，J=7.2 Hz，1H）、7.59（d，J=4 Hz，2H）。

1.2.2 2-(2-羥基苯基)-3,3-二甲氧基丙酸甲酯（Ⅲ）

向500 mL四口燒瓶中投入化合物Ⅱ，甲醇200 mL，降溫至0℃，緩慢滴加30%甲醇鈉-甲醇溶液56.2 g，滴加完畢后保溫攪拌0.5 h，得化合物Ⅲ的甲醇溶液，不出體系，備用。

1.2.3 2-((6-甲氧基嘧啶-4-基)氧基)苯甲酰胺（Ⅸ）

向500 mL四口燒瓶中投入4-氯-6-甲氧基嘧啶40.5 g，水楊酰胺38.4 g，碳酸鉀38.6 g，鄰甲基苯腈250 mL，于70～80℃下反應(yīng)3 h。反應(yīng)完全后，趁熱過濾去除鉀鹽，濾餅用50 mL鄰甲基苯腈洗滌，過濾，合并有機(jī)相，得化合物Ⅸ的鄰甲基苯腈溶液，不出體系，備用。

1.2.4 2-((6-氯嘧啶-4-基)氧基)苯甲腈（Ⅹ）

向化合物（Ⅸ）的鄰甲基苯腈溶液中加入催化劑芐基三苯基氯化膦1 g，緩慢升溫至130℃，開始通入光氣，光氣速率控制在120～150 mL/min，反應(yīng)5～6 h。反應(yīng)完全后，通入氮氣1～2 h去除殘余光氣、氯化氫等。過濾去除催化劑，再經(jīng)減壓脫溶、干燥得62.1 g淺黃色粉狀固體（Ⅹ），產(chǎn)率為96%。m.p.80～81℃；1H NMR（CDCl3，400 MHz）δ：7.08（s，1H）、7.24（d，J=8.2 Hz，1H）、7.35（t，J=8.2 Hz，1H）、7.61～7.69（m，2H）、8.5（s，1H）。

1.2.5 化合物Ⅵ、Ⅺ

將化合物Ⅹ投入化合物Ⅲ的甲醇溶液體系，于5～10℃下反應(yīng)6～7 h。反應(yīng)完全后，過濾去除鈉鹽，濾餅用50 mL甲醇洗滌，過濾，合并有機(jī)相，再經(jīng)減壓脫溶、干燥得110.5 g淺黃色粉狀固體（Ⅵ、Ⅺ）。

1.2.6 嘧菌酯（Ⅵ）

向500 mL四口燒瓶中投入化合物Ⅵ、Ⅺ，甲磺酸1.2 g，乙酸丁酯250 mL，于90～100℃下反應(yīng)3～4 h。反應(yīng)完全后，降溫至0℃，經(jīng)過濾、干燥得97.2 g白色晶狀嘧菌酯，以2-苯并呋喃酮計，產(chǎn)品總收率為80.4%。m.p.118～119℃；1H NMR（CDCl3，400 MHz）δ：3.65（s，3H）、3.77（s，3H）、6.44（s，1H）、7.23（d，J=8 Hz，1H）、7.31～7.67（m，5H）、7.69（s，1H）、7.71～7.74（m，2H）、8.42（s，1H）。

2 結(jié)果與分析

2.1 醚化反應(yīng)溶劑的篩選

起始原料4-氯-6-甲氧基嘧啶與水楊酰胺的醚化反應(yīng)以碳酸鉀作縛酸劑，比較了在不同溶劑中的醚化反應(yīng)時間和收率，結(jié)果見表1。當(dāng)采用極性較大的非質(zhì)子性溶劑時，反應(yīng)時間相對較短，收率較高[9-11]。其中，以DMF作溶劑時，反應(yīng)時間僅為4 h，收率達(dá)到相對最高水平95%。其次為鄰甲基苯腈作溶劑時，盡管反應(yīng)時間較長，但收率與DMF相同。考慮到第2步光氣化反應(yīng)過程需要在較高的溫度下進(jìn)行[12-14]，為減少操作難度，2步反應(yīng)需在同種溶劑中進(jìn)行，故選擇以沸點較高的鄰甲基苯腈作溶劑最佳。

表1 醚化反應(yīng)溶劑的篩選

2.2 光氣化反應(yīng)中的催化劑的篩選

光氣化反應(yīng)的催化劑篩選結(jié)果見表2。當(dāng)不采用催化劑或以PEG-800作催化劑時，不能得到產(chǎn)物。其中，選擇芐基三苯基氯化膦作為催化劑時反應(yīng)收率最高，為96%。為進(jìn)一步明確催化劑的作用機(jī)制，進(jìn)行了水楊酰胺的光氣反應(yīng)試驗。結(jié)果顯示，在無催化劑的條件下，光氣與水楊酰胺仍可以98%的轉(zhuǎn)化率生成水楊腈，并釋放出二氧化碳與氯化氫。機(jī)理研究表明，催化劑主要作用于化合物Ⅸ嘧啶環(huán)上甲氧基的氯代反應(yīng)。由于季膦鹽的磷原子半徑較大，極化作用更強(qiáng)，更容易誘導(dǎo)光氣產(chǎn)生氯負(fù)離子進(jìn)攻嘧啶環(huán)，取代甲氧基生成二氧化碳與氯甲烷，作用機(jī)制如圖4所示。

表2 光氣化反應(yīng)催化劑的篩選

圖4 光氣化反應(yīng)機(jī)理

2.3 脫醇反應(yīng)溶劑的篩選

在催化劑甲磺酸的作用下，化合物Ⅺ脫醇轉(zhuǎn)化為嘧菌酯。此步脫醇反應(yīng)中的溶劑對反應(yīng)收率的影響見表3。當(dāng)采用乙酸丁酯或乙酸作溶劑時，反應(yīng)速率最快。其中，乙酸作溶劑時，后處理增加了大量酸性廢水，因此選擇乙酸丁酯作溶劑最佳，收率達(dá)到94%，嘧菌酯含量達(dá)到98%。

表3 脫醇反應(yīng)溶劑的篩選

3 結(jié)論

本研究開發(fā)了一種基于光氣化反應(yīng)高效制備嘧菌酯的新方法。將4-氯-6-甲氧基嘧啶的回收與水楊腈的制備偶合到嘧菌酯的合成中，并優(yōu)化了醚化反應(yīng)和脫醇反應(yīng)過程中的溶劑，選擇芐基三苯基氯化膦作為光氣反應(yīng)的催化劑，提高了反應(yīng)的收率。試驗結(jié)果表明，優(yōu)化后產(chǎn)品總收率達(dá)80.4%，嘧菌酯含量為98%。該路線克服了現(xiàn)有工藝中副產(chǎn)物4-氯-6-甲氧基嘧啶量大，操作復(fù)雜，副反應(yīng)產(chǎn)生刺激性氣味氯化氫、水楊腈等缺陷，具有成本低、收率高、原子經(jīng)濟(jì)性、環(huán)境友好等顯著優(yōu)勢，適合工業(yè)化生產(chǎn)。