生姜對機體損傷的保護作用研究進展

劉博，高寧，徐靜，2，3

（1.黑龍江中醫藥大學教育部北藥基礎與應用研究重點實驗室，黑龍江哈爾濱 150040；2.黑龍江中醫藥大學中醫學博士后科研流動站，黑龍江哈爾濱 150040；3.黑龍江中醫藥大學附屬第一醫院，黑龍江哈爾濱 150040）

生姜是姜科多年生草本植物姜（Zingiber officinaleRosc.）的新鮮根莖，應用歷史悠久，其性微溫、味辛，具有解表散寒、溫中止嘔、化痰止咳等功效。現代研究表明，生姜具有抗癌、抗氧化、抗炎、抑菌、降脂、保肝等多種藥理作用[1]。我國民間則有“冬吃蘿卜夏吃姜，不用醫生開藥方”等諺語，可看作對生姜營養保健、疾病預防作用的經驗性總結。同時，生姜對于多個組織與器官的保護作用也極為引人注目，并被推薦為多種疾病治療的輔助性食物，得到了較好的臨床效果[2]。鑒于生姜在器官保護方面具有較好的開發前景，而相關綜述內容較少，本文總結了近年來生姜在緩解多種原因引起的機體損傷、保護臟器等方面的最新進展，以期為生姜的深入研究與開發利用提供參考。

1 生姜對組織與器官的保護作用

1.1 生姜對肝臟的保護作用

祖國醫學理論認為“肝主疏泄、主藏血”，具有調暢氣機、促進脾胃、調節生殖等重要功能。不健康的飲食與生活習慣、環境中的有毒物質、藥物濫用等均會造成肝臟損傷并進而影響機體功能。

多項研究表明[3-4]，生姜能夠改善CCl4引起的肝損傷，展現出較好的肝保護作用，其作用機制與其抗氧化活性、提高膜穩定性與組織再生潛能有關。Shirpoor等[5]研究證實，生姜對于乙醇誘導的肝組織纖維化、灶性微泡性脂肪變性等均有較好的緩解作用，并能夠恢復脂肪酸移位酶（FAT）、蛋白質酪氨酸磷酸酶1B（PTP1B）與核因子4α（HNF4A）表達異常，改善脂質代謝，表現肝保護作用。此外，也有報道指出，生姜的活性成分生姜精油[6]以及6-姜酚（6-gingerol）[7]均能夠緩解二乙基亞硝胺（DEN）誘導的肝損傷。Leal 等[8]的研究則發現，生姜對于高熱量飲食引起的體質量增加、肝組織脂肪粒沉積以及肝組織形態變化均具有緩解作用。

生姜對于肝臟脂代謝的調節作用，使得其在非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的治療中成為有效的輔助性食物。臨床研究表明，每日服用2 g生姜能夠顯著降低NAFLD 患者血中ALT、GGT、TNF-α表達水平以及胰島素抵抗參數，同時服用生姜組患者肝脂肪病變等級也比安慰劑組低，說明補充生姜對于NAFLD 的治療具有較好的輔助作用[9]。另有研究報道，每日攝取1.5 g 生姜，能夠使NAFLD 患者血清ALT、TC、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、空腹血糖、胰島素抵抗指數、胎球蛋白-A 與C 反應蛋白表達水平顯著下降，提示生姜有助于NAFLD患者恢復健康[10]。生姜改善NAFLD的分子機制相對復雜，Wang 等[11]總結了目前已知的與生姜調節活性相關的分子靶點，主要包括肝組織中的ChREBP、SREBP-1c、DGAT-2、Nrf-2、PPARα；脂肪組織中的PPAR-γ、adiponectin；骨骼肌中的PPAR-δ、AMPK。此外，生姜還能夠通過調節各組織中胰島素抵抗[11]、緩解肝組織的內質網應激水平[12]、促進膽固醇外排[13]等方式調節肝臟脂質代謝，降低肝臟脂肪積累，實現預防NAFLD的作用。

1.2 生姜對腎臟的保護作用

中醫認為腎為先天之本，主藏精，主水液，主納氣。現代醫學證實，腎臟作為人體重要器官，對于清除體內代謝廢物、維持機體內環境穩定、保障新陳代謝正常運行具有重要作用。

研究證實，生姜對于多種原因引起的腎損傷均展現出較好的緩解作用[14-15]。此外，姜酮（zingerone）作為生姜的主要有效成分姜酚的衍生物，能夠明顯改善模型小鼠的腎臟功能，提高組織抗氧化能力、減少炎癥因子產生、抑制細胞凋亡，從而發揮腎保護作用[16-17]。而Han 等[18]研究發現，姜烯酚（6-shogaol）能夠降低體外培養的腎近端小管細胞中IKKαβ/IκBα磷酸化，抑制TNF-α誘導的NF-κB 活化，減少炎癥因子的mRNA 轉錄，同時能夠通過活化p38 MAPK 活性增加HO-1 表達。體內實驗也證實，姜烯酚能夠通過上述機制緩解腎缺血模型小鼠的急性腎損傷，使得姜烯酚有望作為輔助治療手段用于圍手術期的缺血性急性腎損傷。Rodrigues等[19]研究證實，6-姜酚與10-姜酚（10-gingerol）都能夠通過抑制氧化應激、降低炎癥反應進而緩解敗血癥引起的急性腎損傷，且尿液代謝組分析結果表明其腎保護作用可能與二甲胺（dimethylamine）及二甲基砜（methylsulfonylmethane）代謝有關。

1.3 生姜對胃的保護作用

傳統中醫藥理論認為，生姜“歸肺、脾、胃經”，且具有“解表散寒”的功效，因此，其在脾胃寒證相關的疾病治療及方劑中廣為應用。Saiah 等[20]對生姜的胃保護作用進行了初步探討，結果顯示，生姜正丁醇組分能夠抑制雙氯酸鈉誘導的大鼠胃潰瘍過程，降低胃組織中TNF-α、MDA 水平，提高CAT、GSH、PGE2 水平，展現出較強的抗氧化能力。成分分析結果則認為，其抗潰瘍作用與提取物中酚類成分相關。Ebrahimzadeh Attari等[21]研究發現，每天攝取3 g生姜有助于改善幽門螺旋桿菌引起的功能性消化不良，呈現胃保護作用。此外，生姜被稱為“嘔家圣藥”，其“溫中止嘔”的功效也得到廣泛認可，多項研究報道均表明生姜能夠緩解化療引起的惡心嘔吐[22-24]，然而對其具體作用機制研究較少，同時，也有研究指出其作用效果并不廣泛適用[25]，尚需深入探討。

1.4 生姜對心臟的保護作用

現代醫藥學研究證實，生姜在心血管疾病的治療與預防中同樣展現了良好的應用前景[26]。

Heshmiati等[27]研究發現，生姜能夠抑制鈣/鈣調素依賴蛋白激酶2D（CaMKIIδ）過表達及氧化應激，改善乙醇誘導的大鼠心肌細胞損傷，展現心臟保護作用。Han 等[28]證實，6-姜酚能夠調節TLR4/MAPKs/NF-κB信號途徑，緩解心肌細胞纖維化過程，改善心肌病理性損傷。與此相似，8-姜酚（8-gingerol）同樣能夠抑制機體活性氧、減輕心肌細胞凋亡與自噬從而改善心肌細胞纖維化，其作用機制與PI3K/Akt/mTOR 信號途徑密切相關[29]。

Lv等[30]發現，6-姜酚能夠提高小鼠心肌細胞lncRNA H19 的表達水平，并發揮分子海綿的作用與miR-143結合，進而促進miR-143 的靶點蛋白ATG7 表達，最終促進細胞自噬過程，緩解心肌缺血再灌注損傷；Ren等[31]的研究則提示6-姜酚的心肌保護作用可能是通過抑制BNIP3基因表達從而促進PI3K、AKT與mTOR 磷酸化來實現的。Zheng 等[32]發現10-姜酚能夠緩解缺氧/復氧造成的心肌細胞損傷，其作用機制與抑制Wnt5a/Frizzled-2通路密切相關。Geng等[33]研究發現，姜酮能夠改善高膽固醇飲食誘導的動脈粥樣硬化，調節脂代謝相關蛋白的基因表達，改善脂代謝與抗氧化狀態。此外，Li 等[34]對生姜保護心血管系統的作用機制進行了匯總，并認為生姜及其組分對于高血脂、冠狀動脈疾病、外周動脈疾病以及其他血管類疾病均有潛在益處。

1.5 生姜對神經系統的保護作用

研究表明，生姜能夠緩解β淀粉樣蛋白（Aβ）引起的神經損傷。體外模型顯示，生姜能夠抑制Aβ1-42 誘導的人單核細胞THP-1促炎細胞因子與趨化因子的表達；體內研究則證明，生姜能夠緩解AD 模型大鼠行為障礙與神經元細胞死亡[35]。Na 等[36-37]的研究提示姜烯酚能夠活化分揀蛋白相關受體1（SORL1），從而減少淀粉樣蛋白前體（APP）向分泌酶的轉運，阻斷Aβ的產生；并通過抑制半胱氨酰白三烯受體1（CysLT1R）活性、下調組織蛋白酶B（cathepsin B）的表達，最終減少Aβ在腦中的異常積累。

生姜及其提取物對其他原因引起的神經損傷同樣具有較好的保護作用。Zarei 等[38]發現，長期食用“老油”會增加大鼠大腦氧化應激壓力，引起腦功能失調，對大鼠記憶力、運動協調能力造成損傷，而同時攝入生姜則能夠明顯改善大鼠認知功能，且其作用機制可能與其上調NRF2 從而抗氧化有關。Hussein 等[39]發現，生姜提取物能夠抑制8-OHdG與β淀粉樣蛋白的積累，調節神經遞質水平，有效緩解谷氨酸鈉誘導的神經損傷。Borgonetti等[40]研究表明，生姜提取物能夠提高外周單神經病變模型小鼠的痛覺閾值，且對小鼠自主行為無顯著影響。進一步體外研究發現，生姜提取物及其所含6-姜酚、姜烯酚均能夠降低脊髓樣本與BV2 細胞中ERK 磷酸化水平；同時，生姜提取物及其萜類組分能夠降低HDAC1 蛋白表達水平、抑制KF-κB 信號通路并減少IL-1β、TNF-α與IL-6 的釋放，上述所有組分均能夠提高炎癥損傷作用下SH-SY5Y 細胞的存活率。以上結果提示生姜有望成為治療神經性疼痛的候選藥物。

Liu等[41]研究發現，6-姜酚能夠減少腦局部缺血再灌注大鼠腦栓塞體積并改善神經功能，抑制缺血半暗帶（ischemic penumbra）中IL-1β、IL-6、iNOS 的表達。體外實驗顯示，6-姜酚能夠抑制LPS 誘導小膠質細胞中Akt、mTOR 及STAT3 的磷酸化，提示其緩解腦損傷作用可能是通過下調Akt-mTOR-STAT3信號途徑進而抑制小膠質細胞誘導的神經炎來實現的。此外，關于生姜及其化合物對于緩解帕金森病、中風、多發性硬化、偏頭痛、癲癇、抑郁等疾病癥狀的研究也有報道[35，42-43]。

1.6 生姜對運動系統的保護作用

由于生姜具有抗炎的功效，因此在印度、伊朗等國家的傳統醫學中，生姜廣泛被用于骨關節炎的輔助治療[44]。現代醫學研究也表明，生姜能夠降低膝骨關節炎患者血清中促炎因子TNF-α與IL-1β、以及炎癥標志物NO 與hs-C 活化蛋白（hs-CAP）的濃度，同時能夠緩解骨關節炎患者的關節僵硬、疼痛等不適癥狀[45]。含有生姜提取物的藥物也被用來治療骨關節炎引起的肌營養不良癥[46]。

有研究指出，長期服用生姜（2 g/d，11 d）能夠有效緩解運動性肌肉損傷引起的疼痛，加速損傷修復過程，且并不影響受試者肌肉功能[47]。Wilson[48]則證明生姜對于長距離跑步運動產生的遲發性肌肉酸痛（delayedonset muscle soreness，DOMS）具有改善作用。此外，研究發現生姜提取物能夠增強青年（3 月齡）與成年（9 月齡）SD 大鼠肌力，提高青年SD 大鼠骨密度與骨礦物質含量，降低老年SD 大鼠（21 月齡）DNA 損傷水平，緩解老年大鼠肌纖維與肌束減少、肌纖維形態不均勻等癥狀[49]。體外實驗也證實生姜提取物能夠預防成肌細胞老化、提高成肌細胞再生能力[50]，以上結果說明，生姜提取物具有延緩衰老引起的肌肉減少癥的潛力。

2 生姜對慢性病癥狀的改善作用

2.1 生姜抗肥胖作用

眾多研究均證實，生姜及其提取物具有抗肥胖作用，主要機制包括促進機體產熱及能量消耗、增加脂質代謝、抑制脂肪生成、抑制食物中脂肪的腸吸收以及控制食欲等[51]。使得生姜作為食療策略在預防高脂飲食引起的肥胖與脂肪重塑中具有較好的應用前景[52-53]。

Wang等[54]研究發現，生姜能夠緩解高脂飲食誘導的體質量增加、脂肪積累，抑制血糖、TG、TC 水平升高，恢復糖酵解及三羧酸循環中間產物濃度異常。同時，生姜能夠促進小鼠棕色脂肪功能并誘導白色脂肪向棕色脂肪轉變，轉變過程可能是通過調節SIRT1/AMPK/PGC-1α途徑實現的。Kim 等[55]研究發現，生姜提取物能夠抑制肥胖大鼠白色脂肪中miR-21 與miR-132 的表達，前者與脂肪細胞的分化過程相關，而后者則被認為能夠影響脂肪細胞中的促炎因子表達。Seo 等[56]研究發現，生姜能夠促進肥胖小鼠脂肪酸氧化相關基因CPT1、FGF21、ACOX1 的表達并抑制脂肪組織炎癥相關基因的表達。以上結果證明，生姜能夠通過重塑全身能量代謝并誘導白色脂肪“棕化”進而達到抑制肥胖的作用。此外，Wang 等[57]研究發現，生姜能夠緩解肥胖小鼠葡萄糖耐受與胰島素抵抗，調節小鼠腸道菌群組成，增加Bifidobaceterium屬、Allopre‐votella屬與Allobaculum屬，從而提高排泄物中短鏈脂肪酸含量，改善肥胖小鼠代謝譜，證實腸道菌群在生姜預防小鼠肥胖過程中發揮重要作用。

2.2 生姜緩解糖尿病并發癥的作用

糖尿病是臨床常見慢性病，其發病機制復雜、目前尚無法痊愈，特別是由此引起的各類并發癥能夠對多個器官造成損傷，嚴重影響患者身體健康。因此，預防與緩解糖尿病并發癥對糖尿病患者具有重要意義。臨床結果顯示生姜對維持糖尿病患者血糖穩定具有一定效果[58-59]，同時，眾多研究均證實，生姜能夠作為糖尿病的輔助治療手段，預防糖尿病患者的并發癥，維護機體健康。

Al Hroob等[60]研究探討了生姜對糖尿病腎病的緩解作用。結果顯示，生姜80%乙醇提取物能夠降低糖尿病大鼠血糖及血清中糖化血紅蛋白濃度，改善腎臟組織病變程度，緩解大鼠腎臟氧化應激、抑制炎癥反應與細胞凋亡，提高抗氧化水平，保護大鼠腎臟結構與功能。生姜的主要有效成分6-姜酚對于糖尿病引起的腎損傷同樣具有緩解作用，同時，6-姜酚還能夠緩解腎纖維化等病理性改變[61]。生姜的另一有效成分姜酮也被證實能夠改善糖尿病引起的腎功能損傷，其作用機制與姜酮的抗氧化、抗炎活性[62]，以及抑制NADH 氧化酶4（NOX4）活性[63]有關。以上結果均表明，生姜及其有效成分可作為預防糖尿病引起的腎損傷的新的治療方案。

生姜對于糖尿病引起的其他組織損傷同樣有效。Alshathly 發現，生姜水提液能夠明顯改善糖尿病引起的大鼠肝組織[64]及睪丸組織損傷[65]，并提高雄激素受體與增殖細胞和抗原的表達[65]。Abdi 等[66]研究發現，生姜70%乙醇提取物能夠減少糖尿病大鼠心臟組織膠原蛋白含量、降低心肌纖維化程度、減輕心肌組織損傷；同時降低心肌組織中血管緊張素II 1 型受體、TGF-β1、TGF-β3 基因表達，提示生姜可能是通過調節SMAD/TGF-β途徑降低糖尿病心肌病的心肌纖維化過程。針對于糖尿病患者常存在缺鋅的情況，有研究指出，生姜能夠緩解由于鋅攝取不足引起的糖尿病病情惡化[67]。Fajrin等[68]研究表明，生姜提取物與姜烯酚均能夠緩解疼痛性糖尿病神經病變，其作用可能是通過抑制脊髓中TRPV1 與NMDAR2B 表達來實現的。Yi 等[69]則證實，姜烯酚對糖尿病引起的腎臟、肝臟、胰腺組織損傷均有改善作用。

3 生姜緩解毒性物質對機體損傷的作用

多項研究均顯示，生姜及其主要成分對于藥物、重金屬、殺蟲劑以及工業化合物等引起的毒性均有一定的緩解作用（表1），也使得生姜常作為膳食補充劑用于中毒治療。

表1 生姜緩解毒性化合物對機體損傷的作用Table 1 Effect of ginger on alleviating the damage of toxic compounds

續表1

4 總結與展望

生姜既是應用歷史悠久的中藥材，也是日常生活中不可或缺的調味品。作為典型的“藥食同源”物品，生姜安全無毒，對于多種原因引起的器官均具有緩解作用，因此生姜在輔助性治療、食療保健、功能性食品開發等方面展現出良好的應用效果與開發潛力。然而，通過文獻整理可以發現，雖然近年來對于生姜保護機體損傷的研究日益受到關注，但多數研究主要集中于功能的確證，較少有機制的探討，且臨床數據不足，功能性產品開發滯后。這些也是影響生姜在醫療保健領域應用、制約相關產業發展的關鍵問題，應當成為后續研究的重要方向。