終結新冠，疫苗還是藥物？

瞻云

2022年1月7日，美國加州，一名醫護人員正在準備注射莫德納新冠疫苗

從最初新冠疫情暴發帶來的恐慌，到疫苗上市帶來的希望，再到病毒快速變異一次次突破疫苗防線帶來的壓抑，我們逐漸適應了反復感染的現狀，我們還有希望終結新冠疫情嗎？

當然是有希望的，醫藥科研人員從來沒有放棄疫苗和藥物的研發。但每個人都必須接受這樣一個事實：新冠病毒的快速變異，及其強大的免疫逃避能力，讓我們曾經試圖建立的防線崩潰得徹徹底底。

關鍵突變致免疫逃避能力加強

那么，新冠病毒是如何逃脫人類的“狙擊”的？時至今日，我們對新冠病毒已經有了足夠充分的了解。新冠病毒入侵宿主細胞，主要通過S蛋白與細胞上的受體ACE2發揮作用。ACE2是一種負責調控血壓的酶，在人體中很常見，這是新冠病毒容易感染人類的根本原因之一。

人體免疫系統“狙擊”新冠病毒，正是通過抗體結合病毒的S蛋白來實現的。新冠病毒首次入侵人體后，S蛋白等抗原信息暴露在免疫系統面前，抗原呈遞細胞會對抗原進行攝取、加工處理，隨后把抗原信息呈遞給T細胞。T細胞產生的白細胞介素等淋巴因子，能刺激B細胞增殖分化成效應B細胞和記憶細胞。

效應B細胞能夠產生與抗原特異結合的抗體，發揮體液免疫作用；記憶B細胞則具有很長的壽命，當病原體再次入侵時，記憶B細胞可激活為效應B細胞，進行快速增殖，產生大量抗體阻止病毒對人體的感染。

新冠病毒感染和人類免疫反應的特性，注定了人類要“狙擊”新冠病毒，就必須直接或者間接地對S蛋白下手。雖然自2020年以來，滅活疫苗、腺病毒載體疫苗、核酸疫苗、重組蛋白疫苗、減毒流感病毒載體疫苗等層出不窮，但針對的都是S蛋白。它們的主要區別是S蛋白的呈現形式，以及最終抗體成分的差異。

雖然特異性識別令體液免疫發揮出了迅速而高效的優勢，但高度專一性，也成了新冠病毒突破的弱點。當S蛋白發生突變，免疫效果就可能減弱甚至失效。相比起原始毒株，德爾塔總共發生了13處突變，最關鍵的4處突變，均發生在病毒的S蛋白區域。

相比起德爾塔，奧密克戎的變異則更加復雜。它就像一個怪物聚合體，具有超過30種突變，同時具有阿爾法、貝塔、伽馬、德爾塔的重要S蛋白突變位點。德爾塔S蛋白上，與細胞ACE2特異結合的關鍵區域RBD有著2處突變，而奧密克戎在該區域的突變多達11處。

人類要“狙擊”新冠病毒，就必須直接或者間接地對S蛋白下手。

病毒S蛋白與人體細胞上的受體ACE 2之間的相互作用

甚至有研究者認為，奧密克戎應被看作一種全新的病毒。但無論怎么定義，它都是以S蛋白作為結構蛋白之一的一種新型冠狀病毒。

無論是當初的預測，還是后來的感染數據統計，都證明奧密克戎具有極強的傳播能力以及免疫逃避能力。僅僅幾個月的時間，其便由最初的5種主要亞型發展出了200多種亞型毒株。如果加上德爾塔等其他毒株，所有的新冠病毒更是多達2000多種亞型。

雖然在疫情暴發的第一年，大規模的疫苗接種避免了超過1400萬人的死亡，但面對前所未有的突變，疫苗發揮的作用正在大打折扣。

“終結新冠”的疫苗？

面對新冠，疫苗真的無能為力了嗎？答案是否定的，我們還可以選擇更加廣譜的疫苗。雖然新冠病毒的S蛋白能夠快速變異，但它進入細胞的方式卻較保守，并沒有發生過變化。

S蛋白分成S1蛋白和S2蛋白兩個部分。S蛋白上，具有弗林蛋白酶（Furin）和跨膜絲氨酸蛋白酶2（TMPRSS2）的切割位點，在兩種酶的作用下，S1蛋白的RBD區域會暴露出來，與ACE2發生特異結合；S2蛋白則負責介導病毒與宿主細胞膜融合。

Paxlovid由粉紅色的奈瑪特韋和白色的利托那韋兩種藥物組成

S蛋白融合后會發生結構重排，形成融合后構象，具有更低的抗原性，不易被免疫識別。因此，新冠病毒激發的免疫應答，主要都是發生于融合前構象。針對RBD區域暴露之后、S蛋白重排之前的階段（這也是免疫應答最充分的階段），如果研發的疫苗能夠增強這個過程，就能大大增加免疫效果。

來自Biohub和斯坦福等醫學研究機構的研究人員，實現了這個設想。他們以鐵蛋白為核，設計出了一種叫作S?C-Fer的蛋白質納米顆粒疫苗。這種疫苗添加了弗林蛋白酶切割位點，以及S2蛋白的2個脯氨酸突變位點，同時刪除了刺突蛋白胞外域C端的70個氨基酸殘基—這些氨基酸殘基原本能與抗體結合，對病毒的RBD區域進行保護。

當S?C-Fer進入人體后，由于其納米級的大小，它很容易被抗原呈遞細胞處理。疫苗上的弗林蛋白酶會切割S1/S2結合位點，讓抗原快速有效地暴露。S2蛋白的2個脯氨酸突變，可以抑制S蛋白發生重構；而刪除的氨基酸殘基，則能讓抗體與RBD有更加充分的結合機會。

Paxlovid其實并沒有那么“特效”。

截至目前，無論新冠病毒如何變異，S蛋白結合位點如何變化，感染細胞的過程沒有變化。所以，任何亞型的新冠病毒進入人體后，S?C-Fer疫苗都能對它發揮免疫效果。

為了增加這個蛋白質納米顆粒疫苗的效果，斯坦福的研究人員對S?C-Fer進行了升級。他們又添加了4個脯氨酸，打造出了擁有6個脯氨酸的疫苗，命名為DCFHP。

DCFHP疫苗不僅讓新冠病毒的S蛋白構象更加穩定，也更有利于抗原表達。而且DCFHP疫苗還具有更好的穩定性，在4℃～37℃的溫度范圍內，可以穩定保存14天—不像其他疫苗，需要冷藏才能避免失活。

為了增加DCFHP疫苗的效果，研究人還使用了安全的氫氧化鋁佐劑。動物實驗結果顯示，DCFHP疫苗對多種奧密克戎亞型，都具有廣譜、強效、持久的免疫效果。

問題在于，DCFHP疫苗尚未進行人體實驗，并不能確定最終的效果；而且，新冠病毒還在發生變異，無論是弗林蛋白酶切割位點，還是其他的關鍵基因發生突變，都可能影響疫苗的效果。

抗病毒藥物難適用輕癥患者

幾乎和疫苗開發同步，抗新冠病毒藥物一直在如火如荼地進行研發。經過市場的大浪淘沙，Paxlovid最終贏了瑞德西韋和莫那匹韋，得到了世衛組織用于救治住院風險最高的輕度和中度新冠病毒患者的“強烈推薦”。

然而和諸多宣傳的“特效”不同的是，Paxlovid其實并沒有那么“特效”。Paxlovid由粉紅色的奈瑪特韋和白色的利托那韋兩種藥物組成。奈瑪特韋本身是廣譜抗病毒小分子藥物，具有一定的肝臟毒性，因此肝臟會對它進行快速降解，從而影響效果。輝瑞通過添加利托那韋肝功能抑制劑，以保證奈瑪特韋發揮充分的抗病毒效果。

早期的三期臨床數據顯示，確診三天內的輕中度新冠患者在服用該藥后，住院或死亡風險可降低89%左右。Paxlovid一度被媒體稱為新冠病毒的“銀色子彈”，被戴上了“特效藥”的冠冕。

中國國產的V V116抗病毒藥物

但其實，作為一種以廣譜抗病毒藥物為基礎的藥物，它嚴格意義上并不是新冠“特效藥”。這也是為什么面對過度宣傳，中國工程院醫藥衛生學部院士張伯禮在近期強調“沒有特效藥，更沒有神藥”。

雖然Paxlovid的實際表現并沒有臨床實驗數據那么突出，但諸多治療結果都表明，它的確在降低高危人群重癥和死亡風險上，具有明顯效果，可以保護老人等脆弱人群。

但由于它的肝臟毒性，以及較高的不良反應事件發生率，Paxlovid不適合更廣泛的輕癥群體。即便Paxlovid被炒得幾近天價，黑市萬元難求，但它的具體效果和副作用，注定讓其不可能成為新冠疫情的終結者。

Paxlovid之外，國產藥物有可能嗎？2022年的最后幾天，傳來了國產“特效藥”的喜訊。2022年12月29日，發表在《新英格蘭醫學雜志》的論文顯示，君實生物研發的VV116抗病毒藥物，經過與Paxlovid的對比研究發現，針對具有高位風險因素的輕中度新冠感染者，VV116的中位癥狀恢復時間是4天，比Paxlovid的5天短了一天；在不良反應事件的統計上，VV116的不良率為67.4%，低于Paxlovid組的77.3%。

VV116是一種核苷類藥物，主要通過誘發病毒錯誤突變來阻止病毒傳播，與抑制3CL蛋白酶活性的Paxlovid具有截然不同的藥物動力學。但從數據表現看，VV116也只是略有優勢，最終的大數據表現，依舊無法判斷孰優孰劣。

抗病毒類藥物，本身就是通過破壞或抑制病毒復制來實現，而病毒在人體內復制又是依賴人體自身的微觀生態，因此抗病毒類藥物在人體內發揮作用，就必然會對人體微觀生態產生負面影響。這就令很多抗病毒藥物在面對輕癥時，危害往往高于收益。

總之，抗病毒藥物很難成為終結新冠疫情的首選，不過它依舊可以成為我們終結新冠疫情的有力幫手。相信隨著廣譜疫苗和各類藥物的研發，我們遲早會有看到新冠疫情結束的那一天。

責任編輯吳陽煜 wyy@nfcmag.com