纖維蛋白原與急性腦梗死患者腦白質疏松嚴重程度的相關研究

楊家偉 汪 晗 陳 藍 曹 晴 周 永 朱向陽

南通大學第二附屬醫(yī)院 江蘇省南通市第一人民醫(yī)院神經內科，江蘇南通 226001

腦白質疏松（leukoaraiosis，LA）是指側腦室周圍及半卵圓中心區(qū)腦白質影像學異常信號的一組臨床綜合征，是腦小血管病的一種影像學標志，其在MRI的T1WI成像序列上呈等或稍低信號，T2WI及T2-FLAIR呈斑點或斑片狀高信號，DWI呈等信號。與其他腦小血管病如血管起源腔隙、血管周圍間隙不同，LA病灶中心無腦脊液樣信號，其病灶內無空腔[1]。研究發(fā)現，LA不僅是腦卒中早期復發(fā)、心源性腦栓塞出血轉化、年齡相關性認知功能障礙下降的危險因素，也與腦卒中患者不良預后相關[2-6]。多種危險因素參與LA的發(fā)病過程，其發(fā)病機制包括血腦屏障破壞、微循環(huán)血管內皮細胞功能障礙、慢性腦水腫、白質脫髓鞘、慢性腦灌注不足、基因多態(tài)性學說等[3，7]。其具體發(fā)病機制仍未完全明確。

有文獻報道，纖維蛋白原是急性腦梗死患者LA的危險因素[5，8-9]。但是關于纖維蛋白原與急性腦梗死LA嚴重程度間的關系罕見報道。故本研究按照腦白質視覺評測量表Fazekas法[10]對急性腦梗死患者不同程度的LA進行分級評估，并分析不同嚴重程度LA患者血漿纖維蛋白原、低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein，LDL-C）、高敏C反應蛋白（high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）、既往有無高血壓及糖尿病等指標，從而探討急性腦梗死患者纖維蛋白原水平與不同程度LA間的相關性。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選擇2020年2—8月南通大學第二附屬醫(yī)院（我院）神經內科收治的216名急性腦梗死患者。納入標準：①符合2018年中國急性缺血性腦卒中診治指南[11]的診斷標準；②發(fā)病72 h內入院；③有完善的頭顱MRI檢查及實驗室檢驗資料；④有詳細的臨床資料。排除標準：①腦外傷、腦出血等非缺血性腦血管病；②血管畸形、惡性腫瘤、煙霧病、血液系統(tǒng)疾病等其他原因引起的腦梗死；③合并嚴重肝、腎、肺等疾病或癡呆；④心房顫動、急性心肌梗死及伴有高熱、感染等。本研究經我院醫(yī)學倫理委員會批準。

1.2 研究方法

收集入組患者的一般臨床資料，包括性別、年齡、入院時基線血壓（收縮壓和舒張壓）、既往有無高血壓及糖尿病史；入院后次日晨抽取空腹靜脈血，行生化指標的檢測分析，包括纖維蛋白原、三酰甘油（triglyceride，TG）、LDL-C、hs-CRP、高密度脂蛋白膽固醇（high-density lipoprotein，HDL-C）及糖化血紅蛋白等。高血壓指未用降壓藥物情況下，非同日三次測量收縮壓≥140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）和/或舒張壓≥90 mmHg[12]，或既往有高血壓病史。糖尿病指入院后葡萄糖耐量試驗后2 h靜脈血糖≥11.1 mmol/L，或空腹靜脈血糖≥7.0 mmol/L[13]，或既往有糖尿病史。

采用Fazekas評分量表[10]對LA進行評分。所有評估均基于頭顱1.5T或3.0T MRI T2WI-FLAIR圖像。側腦室旁白質高信號評分：0分，無病灶；帽狀或薄層病灶、光滑的暈圈、不規(guī)則白質損害延伸到深部白質分別計1～3分；深部白質高信號評分：無病變、點狀病變、開始融合、大片融合分別計0～3分。將以上兩者相加得Fazekas總分（0～6分）。依據Fazekas總分將患者分為輕度LA組（0～2分）、中度LA組（3～4分）和重度LA組（5～6分）。

1.3 統(tǒng)計學分析

應用SPSS 23.0統(tǒng)計學軟件進行數據處理。計量資料符合正態(tài)分布以均數±標準差（）表示，組間比較采用單因素方差分析；非正態(tài)分布以[M（P25，P75）]表示，組間比較行Kruskal-Wallis檢驗。計數資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗，有序多元logistic回歸進一步分析影響急性腦梗死患者LA嚴重程度的獨立危險因素，P＜ 0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 三組患者一般資料比較

共有216例急性腦梗死患者納入本研究，其中輕度LA組114例，中度LA組65例，重度LA組37例。三組患者年齡比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜ 0.001），性別分布、高血壓比例、糖尿病比例及入院時基線收縮壓和舒張壓水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞ 0.05），見表1。

表1 三組患者一般資料比較

2.2 三組患者生化指標比較

三組患者的hs-CRP及纖維蛋白原水平比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜ 0.05）。兩兩比較發(fā)現，在hs-CRP方面，重度LA組高于輕度LA組；在纖維蛋白原方面，中、重度LA組高于輕度LA組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜ 0.05）。三組LDL-C、HDL-C、TG、空腹血糖及糖化血紅蛋白水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞ 0.05）。見表2。

表2 三組患者生化指標比較

2.3 有序多元logistic回歸分析

將年齡、hs-CRP及纖維蛋白原3個因素納入有序多元logistic回歸分析。結果顯示年齡和血漿纖維蛋白原水平是影響急性腦梗死患者LA嚴重程度的獨立危險因素。見表3。

表3 有序多元logistic回歸分析

3 討論

本研究發(fā)現，年齡和纖維蛋白原水平是急性腦梗死患者LA嚴重程度的獨立危險因素，與既往研究基本一致[5，14]。而本研究未發(fā)現空腹血糖、糖化血紅蛋白、TG、LDL-C、HDL-C、高血壓比例、糖尿病比例與LA嚴重程度相關。提示年齡和纖維蛋白原可能參與急性腦梗死患者LA的病理生理過程。

纖維蛋白原與新發(fā)腔隙性梗死后LA進展的風險顯著相關[14]。合并房顫的急性腦梗死患者血漿纖維蛋白原濃度與LA發(fā)生率呈顯著正相關。與纖維蛋白原水平正常的患者相比，纖維蛋白原水平升高（≥3.5 g/L）的患者LA發(fā)生率是其14倍[8]。纖維蛋白原外滲對腦白質有潛在的毒性影響。在膠質細胞、神經元和間質池發(fā)現了纖維蛋白原滲漏的證據。纖維蛋白原外滲可能與低灌注和血腦屏障功能障礙有關。在腦室周圍梗死的患者中也發(fā)現了腦室周圍白質膠質內纖維蛋白原攝取顯著增加的現象[9]。纖維蛋白原是炎癥及全身高凝狀態(tài)的指標，也是血漿黏度和影響血小板聚集的主要決定因素，參與血管內皮細胞增殖、血管內皮細胞損傷、血腦屏障受損及動脈粥樣硬化等過程，進一步減少腦血流量，引起血液流變學改變，加重腦白質低灌注，導致LA[8-9，15]。LA會增加卒中初發(fā)和再發(fā)風險，與卒中患者轉歸不良和認知功能障礙相關，嚴重威脅患者的生命和健康[16]，積極控制LA的可干預危險因素顯得尤為必要。然而采用藥物干預降低血漿纖維蛋白原水平能否延緩LA發(fā)生及發(fā)展尚需要大樣本研究證實。

本研究發(fā)現，年齡是LA的獨立危險因素，與LA嚴重程度密切相關。與既往報道的多項研究結果相一致[17-19]。LA的患病率及嚴重程度隨著年齡的增長而逐漸增加[20]。其病理機制可能是：①隨著年齡的增長，腦白質有髓神經纖維逐漸減少，有髓鞘軸突長度逐步縮短；②老年患者腦動脈硬化，腦微循環(huán)血管內皮功能障礙，腦深部白質血液循環(huán)障礙，慢性腦灌注不足導致血腦屏障受損，毒性物質外滲均參與了LA發(fā)生和發(fā)展過程[9，17]。

既往多項研究提示糖尿病與LA存在相關性，血糖控制差、糖尿病患病時間長與LA嚴重程度相關[21-23]。高血壓是LA的強致病因素，控制血壓有利于預防LA的形成和進展[24-25]。而本研究未發(fā)現基線血壓、空腹血糖、糖尿病及高血壓病史與LA存在相關性。推測研究結論不同可能原因是：①本研究僅分析了患者入院時的基線血壓及單時間點空腹血糖，未對患者入院后血壓、血糖的動態(tài)變化如血壓晝夜節(jié)律、血壓均值及血糖波動等進行評估；②未對高血壓和糖尿病的病程、既往治療措施及控制情況進行分析；③本研究系單中心研究，樣本量較小，研究納入標準及研究人群存在差異。

綜上所述，本研究發(fā)現年齡、血漿纖維蛋白原水平與急性腦梗死患者LA嚴重程度有關。但由于本研究為回顧性研究，可能存在選擇偏倚，此外，本研究對象來源于單中心，各組樣本量有限，也未對患者發(fā)病不同時間點血漿纖維蛋白原水平進行連續(xù)測定，因此需要更大規(guī)模多中心研究來進一步證實纖維蛋白原與急性腦梗死LA嚴重程度的相關性，以及前瞻性研究探索積極降纖治療是否能延緩LA進展。