基于數(shù)據(jù)挖掘的專利復(fù)方治療失眠的用藥規(guī)律

宋明霞 龍華君 柏正平

1.湖南中醫(yī)藥大學(xué)，湖南長沙 410208 ；2.湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院，湖南長沙 410006

失眠通常指睡眠時(shí)長欠缺和/或睡眠質(zhì)量欠佳的狀態(tài)[1]。失眠常見、多發(fā)，且不斷年輕化。西醫(yī)學(xué)認(rèn)為失眠的危害主要有兩方面：首先，失眠打破晝夜節(jié)律，夜間睡眠剝奪，白晝精神萎靡，嚴(yán)重影響社會功能；其次，失眠嚴(yán)重影響患者的身心狀態(tài)[1]。西醫(yī)學(xué)對失眠的治療主要為初期健康教育和/或中晚期藥物聯(lián)合治療。然而，鎮(zhèn)靜類或抗焦慮抑郁類藥物所產(chǎn)生的不良反應(yīng)或不同程度的耐藥性均不可避免[2]；健康教育受醫(yī)療資源、接納度、依從性等因素影響，很難系統(tǒng)化、規(guī)范化。就目前而言，西醫(yī)學(xué)對失眠的治療存在不足之處，而中醫(yī)學(xué)對失眠患者極具特色的辨證論治，很大程度上改善患者的睡眠質(zhì)量[3]。然而復(fù)方的組合規(guī)律繁雜混沌，缺乏直觀性，因此，本研究挖掘2012—2022年具有臨床治療依據(jù)的專利復(fù)方，探索用藥規(guī)律。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

檢索專利數(shù)據(jù)庫2012年5月至2022年5月公布的以“失眠”為主要適應(yīng)證的組成明確的口服湯劑類中藥復(fù)方專利。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

非口服湯劑的專利；混雜西藥的專利；含中藥提取物的專利；單純保健性質(zhì)的專利；重復(fù)錄用的專利。

1.3 數(shù)據(jù)規(guī)范

參照《中華人民共和國藥典（2020年版）》，應(yīng)用中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)對復(fù)方中的中藥名稱進(jìn)行去重與規(guī)范化。

1.4 數(shù)據(jù)錄入

將符合標(biāo)準(zhǔn)的復(fù)方輸入Excel軟件，建立初始數(shù)據(jù)庫。全部錄入后，進(jìn)行初始數(shù)據(jù)的雙人雙機(jī)法審核，數(shù)據(jù)錄入完畢后二次審核，以最大程度上減少數(shù)據(jù)偏差。

1.5 數(shù)據(jù)挖掘

依托中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)（V2.5），采用頻數(shù)分析、關(guān)聯(lián)規(guī)則、聚類分析等功能模塊分析組方用藥規(guī)律，并發(fā)現(xiàn)核心藥物組合、新方組成。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初次檢索得到相關(guān)復(fù)方專利文獻(xiàn)484篇，根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，篩選出符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)155篇，涉及中藥處方130個(gè)、中藥282味，總頻次1760次。

2.2 中藥頻次分析

本研究納入治療失眠的中藥專利復(fù)方130個(gè)，經(jīng)頻數(shù)統(tǒng)計(jì)得出使用頻率≥25次的中藥有16味，見表1。

表1 中藥頻次分布（頻次≥25次）

2.3 中藥性味分析

處方中，藥性頻次共計(jì)1512次，以溫性（530次）最多，其后為平性（461次）、寒性（433次）、涼性（67次）、熱性（21次），見圖1；藥味頻次共計(jì)2359次，甘味最多（942次），其后依次為苦味（602次）、辛味（505次）、酸味（179次）、咸（77次）、澀味（54次），見圖2。

圖1 中藥藥性分布

圖2 中藥藥味分布

2.4 中藥歸經(jīng)分析

對中藥歸經(jīng)進(jìn)行分析，使用頻次依次為心經(jīng)（743次）、肝經(jīng)（704次）、脾經(jīng)（653次）、肺經(jīng)（580次）、腎經(jīng)（485次）、胃經(jīng)（475次）、膽經(jīng)（234次）、大腸經(jīng)（160次）、膀胱經(jīng)（55次）、小腸經(jīng)（40次）、三焦經(jīng)（31次）、心包經(jīng)（30次）。見圖3。

圖3 中藥歸經(jīng)分布

2.5 常用中藥組合分析

基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的組方規(guī)律設(shè)置支持度為26，置信度為0.7，得到常用中藥組合11對，包含中藥8味（表2）；使用“規(guī)則分析”，進(jìn)一步挖掘8味中藥之間的組合關(guān)系，得到4條關(guān)聯(lián)規(guī)則（表3）；并對中藥之間的關(guān)聯(lián)性進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)化展示（圖4）。

表2 常用中藥組合（支持度26）

表3 常用藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析（置信度0.7）

圖4 中藥組合關(guān)聯(lián)性網(wǎng)絡(luò)圖

2.6 基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類的核心組合

以關(guān)聯(lián)度分析結(jié)果為基礎(chǔ)，基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類的中藥核心組合分析，設(shè)置相關(guān)度為7、懲罰系數(shù)為4，演化得到14個(gè)3味中藥的核心組合（表4）。

表4 核心組合

2.7 基于無監(jiān)督的熵層次聚類新處方

通過無監(jiān)督的熵層次聚類算法，在提取核心組合的基礎(chǔ)上進(jìn)一步進(jìn)行聚類，得到中藥治療失眠的新處方7首（表5），并對新處方進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)展示（圖5）。

表5 新處方

圖5 新處方網(wǎng)絡(luò)圖

3 討論

中醫(yī)學(xué)理論體系中，失眠又稱“不寐”“目不瞑”。不寐之病機(jī)總屬“陽不入于陰，陰陽失衡”。病位主要為心，亦可在肝、腎、脾、胃、膽等臟腑。病因?qū)佟靶纳袷юB(yǎng)”或“心神不寧”。治療總則為安神，分期而治，注重虛實(shí)：病初養(yǎng)心安神或?qū)幮陌采瘢∵M(jìn)重鎮(zhèn)安神。不寐虛者可辨氣血兩虛證、心腎不交證、心虛膽怯證，不寐實(shí)者可辨痰熱擾心證、肝郁化火證。

高頻用藥及其功效分析可知，高頻單味藥物大多為補(bǔ)益藥及養(yǎng)心安神藥。補(bǔ)益藥中以補(bǔ)氣、補(bǔ)血類居多，例如甘草、黃芪、白術(shù)、黨參、當(dāng)歸、白芍；養(yǎng)心安神藥中多用酸棗仁、遠(yuǎn)志、夜交藤、柏子仁、合歡皮。其中高頻單味藥物龍骨為重鎮(zhèn)安神藥，茯神、茯苓兼具安神功效，實(shí)際不屬安神藥；柴胡、丹參分別歸屬解表藥、活血化瘀藥。因此，失眠的治療以安神為要，或養(yǎng)心安神，或?qū)幮陌采瘢趸蛑劓?zhèn)安神。病初病勢尚輕，虛者補(bǔ)之，多取補(bǔ)益藥及養(yǎng)心安神藥以養(yǎng)心安神，實(shí)者瀉之，多取化痰藥、清熱藥、理氣藥以寧心安神，病進(jìn)病勢漸深，多取重鎮(zhèn)安神藥以重鎮(zhèn)安神。高頻單味藥物之四性以溫、平居多，五味以甘、苦為主，溫性藥溫中補(bǔ)虛，平性藥緩中補(bǔ)虛，甘味藥和中補(bǔ)虛，苦味藥堅(jiān)陰補(bǔ)虛，由此，失眠治療的用藥多為甘溫類、甘平類、苦溫類補(bǔ)虛要藥。高頻單味藥物大多歸心、肝經(jīng)。心藏神，肝舍魂，神不安、魂不定則難寐，失眠常用藥味大多歸心、肝經(jīng)與失眠病位相契合。

關(guān)聯(lián)規(guī)則分析可知，失眠常用對藥：甘草-酸棗仁，甘草-遠(yuǎn)志，酸棗仁-遠(yuǎn)志等。酸棗仁甘酸質(zhì)潤，養(yǎng)血安神，甘草補(bǔ)益元?dú)猓椭醒a(bǔ)虛。上述常用對藥配伍經(jīng)典，類似失眠經(jīng)方，例如酸棗仁湯、歸脾湯等。酸棗仁湯養(yǎng)血安神、清熱除煩，目前已有臨床研究證實(shí)酸棗仁湯治療失眠虛證療效顯著[4]，馮清明治療不寐的驗(yàn)案中亦體現(xiàn)酸棗仁湯養(yǎng)心安神的功效[5]。歸脾湯益氣補(bǔ)血，健脾養(yǎng)心，林娜[6]研究表明歸脾湯可積極改善患者的失眠狀態(tài)，在個(gè)案報(bào)道中，亦有以歸脾湯為底方進(jìn)行藥味加減以達(dá)到助眠效果[7]。故對藥的廣泛應(yīng)用進(jìn)一步佐證失眠多取補(bǔ)益藥以養(yǎng)心安神。失眠藥物配伍關(guān)聯(lián)度以“柏子仁→遠(yuǎn)志”最高，“茯神→甘草”“茯神→遠(yuǎn)志”“茯苓→酸棗仁”次之，其中柏子仁、遠(yuǎn)志相配可益氣養(yǎng)心，茯苓、酸棗仁相配可補(bǔ)血養(yǎng)心，而柏子仁與遠(yuǎn)志在失眠治療中使用最多。柏子仁養(yǎng)心安神，潤腸通便，止汗，主治虛煩不寐，現(xiàn)代藥理學(xué)認(rèn)為柏子仁提取物如皂苷、萜類和多糖等有效成分具有抗虛損，安神，鎮(zhèn)靜的藥理作用[8-9]。遠(yuǎn)志益氣，解郁，安神益智，主治健忘、失眠，牛芬溪等藥理研究表明遠(yuǎn)志的藥理學(xué)作用突出表現(xiàn)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，具備神經(jīng)元保護(hù)，催眠的藥理作用[10-11]。

聚類分析形成的新方組合：竹茹-膽南星-節(jié)菖蒲-蜂蜜，具有化痰降逆的功效，不寐之痰熱內(nèi)擾證的臨床驗(yàn)案可體現(xiàn)瀉實(shí)以寧心安神[12]。白芍-當(dāng)歸-白術(shù)-柴胡-蟬蛻，具有補(bǔ)益氣血的功效，研究表明補(bǔ)益氣血、養(yǎng)心安神之法對于氣血兩虛型失眠效果顯著[13]。柴胡-香附-郁金-梔子-薄荷，具有疏肝瀉火的功效，疏肝瀉火以寧心安神，可用于不寐之肝郁化火證[14-15]。黃連-阿膠-淡豆豉-垂盆草，具有滋陰降火的功效，黃連、阿膠配伍所體現(xiàn)的交通心腎以養(yǎng)心安神能夠有效治療心腎不交的失眠患者[16-18]。

綜上，臨床治療失眠時(shí)應(yīng)注重補(bǔ)益氣血、滋陰降火、補(bǔ)益心氣以養(yǎng)心安神，清熱化痰、疏肝瀉火以寧心安神。隨證治之，依據(jù)實(shí)際選用補(bǔ)益藥及養(yǎng)心安神藥，重鎮(zhèn)安神藥。