黃芪有效成分抗骨質疏松癥作用機制的研究進展

劉 路，李 凱，胡 陽，李金益，宋 敏

黃芪有效成分抗骨質疏松癥作用機制的研究進展

劉 路，李 凱，胡 陽，李金益，宋 敏*

甘肅中醫藥大學，甘肅 蘭州 730030

骨質疏松癥（osteopopsis，OP）作為一種全身性骨病，因其高發病率已嚴重威脅到中老年人的健康。黃芪作為補氣中藥經過多年的基礎研究及臨床應用已證實對OP的防治療效顯著。通過對黃芪及其有效成分防治OP的作用及機制等研究現狀進行系統性總結，發現黃芪具有促進骨細胞的增殖分化、雌激素樣作用、調節免疫功能、抗氧化應激等多種抗OP作用，能夠增強骨密度，加速骨形成，減少骨破壞，維持骨穩態，同時還富含人體骨組織所需的大量微量元素，可以增加骨礦量，預防OP的發生。并分析了目前中藥黃芪治療OP研究過程中的不足之處，為OP的臨床治療提供參考和思路。

黃芪；骨質疏松癥；黃芪多糖；異黃酮；黃芪甲苷；作用機制；促進骨細胞增殖；調節免疫功能；抗氧化應激

骨質疏松癥（osteopopsis，OP）是一種以骨量低下、骨組織微結構損壞導致骨脆性增加，表現為單位體積骨量降低、礦鹽和基質比例減少及骨的微觀結構退化為特征易發生骨折的全身性骨病[1]。2018年中國疾病控制中心調查顯示，我國50歲以上人群OP患病率為9.2%，而65歲以上人群OP患病率為32.0%，占比高達1/3[2]，嚴重影響人們的生活質量。據聯合國預測，到2050年，除非洲外，世界主要地區的60歲以上人口將占大約1/4，同2010年相比，亞洲OP患病人數將增長2～2.4倍[3]，屆時中國的OP患者累計人數將超過2億。近年來隨著中藥的深入研究，中藥在OP的防治方面療效顯著，同時具有不良反應小、多系統、多靶點調節作用等優勢，其中黃芪作為補氣中藥經過多年的基礎研究及臨床應用已被證實對OP的防治卓有成效。本文旨在對黃芪及其有效成分防治OP的作用及機制等研究進展進行系統性總結，為OP的臨床治療提供參考和思路。

1 骨質疏松的中醫學認識

OP屬于中醫學“骨極”“骨枯”“骨痿”等范疇。《素問·宣明五氣篇》曰：“腎主骨。”腎為先天之本，主骨生髓，與骨的生長、發育、衰敗密切相關。《諸病源候論·虛勞病諸候》提出：“骨極，令人酸削，齒苦痛，手足煩疼，不可以立，不欲行動”，《素問·痿論》也提出類似觀點：“腎氣熱，則腰脊不舉，骨枯而髓減，發為骨痿”。同時，脾為后天之本，在體合肉，正如《素問·五藏生成》記載：“脾主運化水谷之精，以生養肌肉，故主肉。”故全身肌肉都依賴于脾胃運化的水谷精微及津液的營養滋潤。若先天后天皆有所虧損則必會發生“骨極”“骨枯”“骨痿”，因此中醫學認為“脾腎虧虛”為骨質疏松的基本病因病機，所以臨床上對于OP的中醫藥治療多以補腎中藥為主，再結合補氣中藥二者相輔相成。

2 黃芪治療OP的主要機制

黃芪，藥名始見于《神農本草經》，性味甘、微溫，歸肺經、脾經，主要功效為補氣升陽、固表止汗等[4]。黃芪化學成分復雜，含有多糖類、黃酮類、皂苷類、氨基酸類、黃芪堿、微量元素等，其中多糖類、黃酮類和皂苷類化合物是黃芪的主要藥效成分[5-6]。黃芪多糖為黃芪最主要的活性成分[7]，黃酮類衍生物則是黃芪質量評價的重要指標[8]。黃芪作為“補氣圣藥”，性甘溫、補純陽，可補諸虛不足，因此在OP的臨床治療中可以做到溫補脾氣同時兼補腎陽虛，療效顯著[9]。

2.1 促進成骨細胞的增殖分化

成骨細胞是骨形成的關鍵細胞，對骨骼的生長與維持起至關重要的作用，通過促進成骨細胞的增殖分化增強骨形成是臨床上治療OP的常用方法[10]。胡俊等[11]認為黃芪多糖可以促進成骨細胞的增殖、分化，研究結果表明黃芪多糖可以上調早期成骨標志物堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）、Runt相關轉錄因子2（Runt-related transcription factor 2，RUNX2）以及鈣沉積標志物I型膠原蛋白的表達，且呈劑量相關性。Wnt信號通路是決定間充質干細胞（mesenchymal stem cells，MSCs）向成骨細胞定向分化的關鍵通路，Jian等[12]發現黃芪異黃酮可以促進小鼠骨髓基質貼壁ST2細胞的增殖與分化，并顯著增加β-連環蛋白（β-catenin）的蛋白表達，而Wnt/β-catenin信號通路的特異性抑制劑Dick-kopf相關蛋白1（Dick-kopf-related protein，DKK-1）則能夠有效抑制ALP活性和β-catenin的蛋白表達，證明異黃酮可通過Wnt/β-catenin信號通路調節ST2細胞的增殖分化，進而刺激成骨細胞分化。翟鑫祥等[13]通過建立去卵巢大鼠模型，模擬絕經后骨質疏松大鼠，隨后分離各組大鼠MSCs并在黃芪多糖的誘導下進行成骨分化，結果顯示經過黃芪多糖干預后細胞中的骨形態發生蛋白2（bone morphogenetic protein 2，BMP2）、骨保護素蛋白表達水平同時升高，明顯促進了MSCs的成骨分化。Cai等[14]將1%、5%、10%、15%的黃芪甲苷通過轉化生長因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）/Smad信號通路對大鼠骨髓間充質干細胞（bone marrow mesenchymal stem cell，BMSCs）進行干預，結果顯示黃芪甲苷可促進BMSCs的增殖，尤其以1%、5%黃芪甲苷效果最為顯著。王家偉等[15]則驗證了黃芪甲苷能夠通過TGF-β1/Smad2信號通路促進BMSCs的成骨分化。劉開心等[16]則基于UPLC-Q-TOF-MS技術以骨髓抑制SD大鼠為實驗對象進行分析，發現毛蕊異黃酮以原型成分入血，而黃芪甲苷以代謝產物入血，二者配伍可以有效促進骨髓造血損傷修復，同時毛蕊異黃酮還能夠促進大鼠BMSCs的增殖分化。骨鈣素作為成骨細胞分化、成熟的標志，是骨形成的重要標志，李文等[17]通過細胞實驗發現黃芪可以促進成骨分化細胞中骨鈣素mRNA與蛋白的表達，并使鈣結節形成數增加，加強成骨細胞的成骨能力。維生素D同樣是一種重要的骨代謝調節激素，柴藝匯等[18]認為黃芪多糖通過上調成骨細胞維生素D受體mRNA及蛋白的表達進而增強成骨細胞活性是其治療OP的重要機制。一項研究表明[19]黃芪甲苷可以促進成骨細胞的細胞活力、成骨分化和血管生成基因表達，刺激成骨和血管生成的耦合，加速骨再生。

黃芪促進成骨細胞增殖分化的作用機制見圖1。

2.2 發揮雌激素樣作用

雌激素缺乏會使破骨細胞的再吸收活性升高，卻不會增加成骨細胞的活性，導致骨吸收增強，骨穩態被打破，因而絕經后女性更易患OP[20]。黃芪可發揮雌激素樣作用主要體現在可改善生物的免疫功能而非改變性激素水平，Zheng等[21]研究證明黃芪可以發揮雌激素樣作用顯著改善去卵巢雌性大鼠血清中白細胞介素-2（interleukin-2，IL-2）和IL-8等炎性因子水平，而不改變血清中雌二醇、促卵泡激素、促黃體生成素等性激素類的水平。也有研究表明，黃芪能夠顯示出雌激素活性，防治因雌激素缺乏而產生的骨丟失，維持骨穩態[22]。Park等[23]基于此研究進行了臨床試驗，受試者服用黃芪提取物異黃酮所制成的片劑12周后，與對照組相比，其女性更年期綜合征自我診斷評定表評分明顯降低，同樣證明了異黃酮可以發揮雌激素樣作用。Li等[24]也發現異黃酮能夠發揮雌激素樣作用，對人臍靜脈內皮細胞具有雙向調節作用，低濃度促進內皮細胞增殖、高濃度則產生抑制作用。Essawy等[25]則發現黃芪甲苷可與雌激素受體相結合并調節相關基因表達以發揮雌激素樣作用。王吉博等[26]將雌性大鼠去勢后建立OP模型，分別ig黃芪水煎液與尼爾雌醇，同模型組比，結果顯示黃芪組、雌激素組血清ALP、骨鈣素水平降低，同時黃芪組骨鈣、骨磷含量升高，而雌激素組僅骨磷含量升高，相較于雌激素，黃芪能夠更好地增強骨密度。Hu[27]在去卵巢大鼠模型的動物實驗中證明黃芪與雌激素補充劑戊酸雌二醇的療效相似，且黃芪具有低不良反應，因此臨床上可代替雌激素作為替代療法進行使用。

黃芪發揮雌激素樣作用機制見圖2。

LRP-低密度脂蛋白受體相關蛋白

2.3 炎性調控作用

免疫系統通過細胞因子介導生理性骨轉換，會依據機體環境變化調節骨吸收與骨形成，以保持骨量，但在免疫抑制狀態下會導致病理性的骨破壞，使OP的發生率增加[28]。Shojaii等[29]研究發現黃酮類化合物與黃芪甲苷對注射福爾馬林后誘發前爪水腫的大鼠有明顯的抗炎與鎮痛作用。邵帥等[30]則將巨噬細胞作為研究對象，用黃芪甲苷進行干預，結果顯示巨噬細胞中的IL-1β、IL-6、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）水平顯著降低，并下調核因子-κB受體活化因子配體（receptor activator for nuclear factor-κB ligand，RANKL）蛋白與mRNA的表達，上調骨保護素蛋白與mRNA的表達，表明黃芪甲苷可通過調節核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）通路抑制炎性因子產生，通過骨保護素/RANKL/RANK信號通路調節骨代謝。韓亞琨等[31]則通過建立右上磨牙牙周炎模型發現，與對照組相比，黃芪多糖可以升高血清中IL-1β、IL-6、TNF-α水平，同時隨著黃芪多糖劑量增加血清中RANKL、骨保護素的水平呈下降趨勢，表明黃芪多糖通過NF-κB通路與骨保護素/RANKL/RANK信號通路分別進行炎性調控與骨代謝。N?st等[32]應用UPLC-Q-TOF-MS技術發現黃芪可抑制人組織細胞淋巴瘤細胞中促炎因子TNF-α和IL-1β的分泌。而Li等[33]運用UHPLC-Q-Exactive-MS技術檢測黃芪多糖對免疫抑制小鼠血漿樣本的影響，發現黃芪多糖通過苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸生物合成以及苯丙氨酸代謝途徑對免疫功能產生影響，半胱氨酸和蛋氨酸代謝途徑參與免疫調節，檸檬酸循環回調小鼠的免疫功能。

黃芪通過炎性調控改善骨代謝的作用機制見圖3。

圖3 黃芪通過炎性調控改善骨代謝的作用機制

2.4 抗氧化應激作用

氧化應激是影響骨重塑的重要因素，它會使細胞氧化還原平衡轉向氧化失衡，從而加速功能和結構重塑，降低骨密度，增加發生OP的風險[34]。線粒體氧化與磷酸化是細胞中能量的主要來源，線粒體電子轉移活動時會產生活性氧，而活性氧的增加會導致線粒體DNA發生突變并破壞線粒體成分，因此線粒體具有復雜的抗氧化防御系統，當生物系統中氧化劑和抗氧化能力之間的穩態平衡受到干擾時，就會發生氧化應激[35]。超氧陰離子是大多數活性氧的前體，是氧化鏈反應的主要介質，通過自發歧化或超氧化物歧化酶的催化反應產生過氧化氫（H2O2），使線粒體生物分子遭受氧化損傷。Li等[36]研究表明，黃芪多糖不僅可以預防線粒體中的脂質過氧化，還可以清除超氧陰離子與H2O2活性，并增強抗氧化酶的活性，能夠有效降低活性氧并增強線粒體的功能。Wu等[37]發現黃芪甲苷通過激活核因子E2相關因子2（nuclear factor erythroid 2-related factor 2，Nrf2）/血紅素加氧酶-1（heme oxygenase-1，HO-1）通路減少細胞內活性氧的產生，避免氧化損傷。叉頭框蛋白O（forkhead box class O proteins，FoxOs）轉錄因子是影響成骨細胞氧化還原平衡和骨骼穩態的關鍵因素。成鵬等[38]通過動物實驗發現黃芪甲苷能抑制去卵巢大鼠的FoxO3a蛋白表達水平，同時上調β-catenin和Wnt2蛋白表達，證明了黃芪甲苷通過激活FoxO3a/Wnt2/β-catenin信號通路有效抑制氧化應激誘導的OP。Ou等[39]實驗結果表明黃芪多糖在抑制去卵巢大鼠mRNA表達的同時，上調、mRNA表達，驗證了黃芪多糖調控氧化應激誘導的OP也是通過FoxO3a/Wnt2/β-catenin信號通路完成的。

黃芪抗氧化應激的作用機制見圖4。

2.5 提高微量元素含量

人體中常見的微量元素，如鋅、銅、鎂、鐵、錳、鈣等可以增強骨密度[40]，而OP患者骨組織中的微量元素含量明顯低于正常人[41]。白雯靜等[42]測定黃芪原藥材及飲片中多種微量元素的含量，發現黃芪中含量最多的微量元素為鈉、鎂、鋁、鉀、鈣、鐵。Butkut?等[43]將黃芪細分為根、莖、葉，進一步驗證黃芪中微量元素的含量，結果表明葉中的鈣、鎂、鐵的含量高于根和莖，根中鉀、磷、鋅的含量高于葉和莖，而莖的微量元素含量是最低的，這為黃芪在臨床診療中的取材與應用提供了思路。

黃芪所含可增強骨密度的微量元素見圖5。

圖4 黃芪抗氧化應激的作用機制

圖5 黃芪所含可增強骨密度的微量元素

3 結語與展望

我國正在步入人口老齡化，OP引發的健康問題日益嚴峻，因此應用中藥所具有的獨特優勢治療OP勢在必行[44-45]。大量研究表明黃芪具有促進骨細胞的增殖分化、代替雌激素表達、調節免疫功能、抗氧化應激等多種抗OP作用機制，能夠增強骨密度，加速骨形成，減少骨破壞，維持骨穩態，同時還富含人體骨組織所需的大量微量元素，可以增加骨礦量，預防OP的發生[46]。黃芪抗OP的主要成分及作用機制見表1。

黃芪多糖（圖6）是黃芪最主要的活性成分，不僅可以直接促進骨細胞的增殖分化，還能夠上調維生素D的表達間接促進骨細胞的增殖分化，并且通過抑制炎性因子與氧化應激來降低OP的發生率。黃酮類衍生物作為黃芪質量評價指標，由于其種類繁多，因此多以其具有代表性的標志物異黃酮（圖6）為研究對象，與之類似，皂苷化合物也多通過黃芪甲苷進行研究。異黃酮與黃芪甲苷均可促進骨細胞的增殖分化，并具有雌激素樣作用、免疫調控作用，但后者所具有的抗氧化應激作用是前者尚未研究發現的。黃芪在治療OP過程中起到重要的作用，臨床療效也深受廣大專家及學者的認可，為解決當前的公共健康問題找到了一條有效途徑。

表1 黃芪抗OP的主要成分及作用機制

圖6 黃芪多糖、異黃酮、黃芪甲苷化學結構

隨著中醫藥現代化的進步與發展，黃芪治療OP的研究也愈發深入，但在研究中仍存在一些問題：首先，黃芪治療OP的研究以基礎研究為主，臨床研究相對缺乏，且多為含有黃芪的組方研究，不能全面、系統地闡明黃芪治療OP的作用機制；其次，黃芪的質量難以評估及控制，藥用價值無法被完整地了解與認知。而黃芪單味中藥臨床研究不足的重要原因，在于難以準確評估與控制的黃芪質量，因此在今后的研究中可以通過分子生物學、多組學研究、藥動學等方法相輔相成，更好地解析黃芪的復雜成分與作用，從而為黃芪的臨床研究提供更加準確的理論支持，能夠更加精準地對黃芪的臨床作用機制進行研究與探討，實現全方位探索黃芪治療OP的作用機制，提高OP的臨床療效。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Research progress on anti-osteoporosis mechanism of active components in

LIU Lu, LI Kai, HU Yang, LI Jin-yi, SONG Min

Gansu University of Chinese Medicine, Lanzhou 730030, China

As a systemic bone disease, osteoporosis (OP) has become a serious threat to the health of middle-aged and elderly people due to its high incidence. Huangqi () as a traditional Chinese medicine for replenishing qi, has been proven to be effective in the prevention and treatment of OP after years of basic research and clinical application. In this paper, we systematically summarized research status ofand its effective components in the prevention and treatment of OP, and find thathas various anti-OP mechanisms of action such as promoting the proliferation and differentiation of bone cells, estrogen expression, regulating immune function, anti-oxidative stress, etc. It can enhance bone density, accelerate bone formation, reduce bone destruction, maintain bone homeostasis, and is also rich in a large number of trace elements required by human bone tissue, which can increase bone mineral quantity and prevent the occurrence of OP. We also analyzed the shortcomings in the current research of Chinese herbal medicinein treatment of OP, aiming to provide reference and ideas for the clinical treatment of OP.

; osteoporosis; astragalus polysaccharide; isoflavone; astragaloside; promote bone cell proliferation; regulating immune function; anti-oxidative stress

R282.710.5

A

0253 - 2670(2023)04 - 1321 - 08

10.7501/j.issn.0253-2670.2023.04.033

2022-08-04

國家自然科學基金資助項目（81960877）；國家自然科學基金資助項目（81960878）；甘肅省高等學校產業支撐計劃（2022CYZC-52）

劉 路，碩士研究生，研究方向為中醫藥防治骨傷科慢性疾病。E-mail: 467751104@qq.com

宋 敏，教授，主任醫師，博士生導師，從事中醫藥防治骨傷科疾病研究。E-mail: sm@gszyy.edu.cn

[責任編輯 趙慧亮]