TI-RADS 4類甲狀腺結節良惡性診斷預測模型的建立及其應用價值*

孫鑫，徐元兵，潘代，胡超華

（1.錦州醫科大學武漢科技大學附屬孝感醫院研究生培養基地，湖北 孝感 432100；2.武漢科技大學附屬孝感醫院 乳腺甲狀腺外科，湖北 孝感 432100 ）

目前，隨著超聲檢查分辨率的提高，甲狀腺結節檢出率不斷增加［1-2］。超聲甲狀腺影像報告和數據系統（throid imaging reporting and date system,TI-RADS）在甲狀腺結節的超聲分類中占有極其重要作用［3-5］，很大程度決定了結節是否需要進行外科干預。臨床上TI-RADS 4 類甲狀腺結節的癌變風險為5%～80%，其惡性風險跨度大，難以準確界定［6］。臨床醫生常常結合超聲、超聲造影以及超聲引導下細針穿刺（ultrasound guided fine needle aspiration,US-FNA）檢查，對結節性質進行初步判斷。然而，隨著檢查的普及性，越來越多的患者被建議單次或多次的超聲或超聲造影以及US-FNA檢查，從而造成不同程度醫療資源浪費。臨床中如何在減少醫療資源的條件下有效的提高診斷效率顯得尤為重要。本研究擬通過對454 例就診于武漢科技大學附屬孝感醫院超聲診斷TI-RADS 4類結節病例進行回顧性研究，采用Logistical 回歸模型，分析有效的預測變量，并通過構建預測模型，以期提高診斷的準確性，優化診療流程。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2017 年1 月至2021 年12 月在武漢科技大學附屬孝感醫院超聲診斷TI-RADS 4 類的甲狀腺結節并行手術治療患者的臨床資料。最終454例患者（494 個結節）納入本研究中，其中良性結節107 個，男16 例，女85 例，年齡26～78 歲，平均（51.56±10.16）歲；惡性結節387 個，男71例，女282 例，年齡16～80 歲，平均（46.99±10.19）歲。本研究經本院倫理委員會批準，且得到受試者知情同意。

納入標準：①所有病例均于錦州醫科大學武漢科技大學附屬孝感醫院行甲狀腺超聲及甲狀腺功能相關檢查，超聲診斷甲狀腺結節時參考KWARK 等［7］的TI-RADS 分級標準對結節進行分級；②游離三碘甲狀腺原氨酸（free triiodothyronine,FT3）、游離四碘甲狀腺原氨酸（free tetraiodothyronine,FT4）、促甲狀腺激素（thyrotrophin,TSH）、抗甲狀腺球蛋白抗體（antithyroglobulin antibodies,TgAb）、甲狀腺過氧化物酶抗體（thyroid peroxidases antibody,TPOAb）值為同一單位同種方法測定；③所有目標結節均經手術切除，并獲得完整的病理結果。排除標準：①患者合并其他可能影響本研究數據的內分泌疾病或腫瘤疾病；②患者有內分泌或腫瘤等疾病治療史；③甲狀腺結節TI-RADS 其它分類。

1.2 研究方法

收集所有患者臨床、影像及實驗室檢查數據，建立數據庫。數據庫變量包括年齡、性別、結節邊界、結節縱橫比、結節微鈣化、結節回聲類型、結節回聲特點、血流狀態、甲狀腺背景、可疑淋巴結、結節大小、TI-RADS 分級，FT3、FT4、TSH、TgAb、TPOAb 等實驗室生化檢查結果。所有實驗室采血項目一般于術前48 小時完成。血清FT3、FT4、TSH、TgAb、TPOAb 水平檢測采用羅氏E601 分析儀，利用電化學發光免疫分析法（ECLIA）進行檢測。

超聲檢查采用PHILIPS EPIQ 5 診斷儀，探頭頻率5～12 MHz。甲狀腺超聲TI-RADS 分級及超聲檢查由本院專門從事甲狀腺超聲診斷工作的一名主任醫師和一名高年資主治醫師共同負責，意見不統一時協商處理。操作方法：囑患者仰臥位，充分暴露頸部，發現結節后記錄結節的超聲特征（邊界、縱橫比、微鈣化、回聲類型、回聲特點、血流狀態，可疑淋巴結，結節大小），并參考KWARK 等［7］的TI-RADS 分級標準對結節進行分級。

1.3 統計學方法

采用SPSS 26.0 統計學軟件進行數據分析。符合正態分布計量資料（FT3、FT4、TSH、TgAb、TPOAb）以均值±標準差（）表示，組間比較采用t檢驗；計數資料以百分率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。先用χ2進行單因素分析，將單因素有意義變量納入多因素分析，得到獨立危險因素，建立預測模型，繪制受試者工作特征（ROC）曲線進行評估。P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料比較

454 例患者（494 個結節），臨床資料特征：男性占19.2%（87/454），惡性率為81.6%（71/87）；女性80.8%（367/454），惡性率為76.8%（282/367）；TI-RADS 4 類甲狀腺結節中，惡性診斷率為78.3%（387/494），其中TI-RADS 4A 惡性率為68.3%（157/230），TI-RADS 4B 惡性率為87.1%（222/255），TI-RADS 4C 惡性率為88.9%（8/9）。按照手術病理結果為金標準，繪制術前血清TSH 水平診斷甲狀腺TI-RADS 4 類結節癌變風險的ROC 曲線。術前血清TSH 值1.75 mu/L 為截斷值，敏感度為38.5%，特異度為93.1%。單因素分析提示年齡、結節邊界、縱橫比、微鈣化、低回聲、結節大小、TSH、TI-RADS 分級與TI-RADS 4 類甲狀腺結節良惡性相關，差異有統計學意義（P<0.05）。見表1。

表1 患者一般資料比較

2.2 按照年齡與結節大小進行分層分析

年齡≤35 歲有61 人，惡性率90.2%（55/61），年齡>35 歲393 人，惡性率75.8%（298/393），二者比較差異有統計學意義（P<0.05）；其中兩組人群TI-RADS 4A惡性率 分別 為85.7%（18/21）、62.4%（108/173），二者比較差異有統計學意義（P<0.05）；TI-RADS 4B 惡性率分別為91.9%（34/37）、86.5%（185/214），二者比較差異無統計學意義（P>0.05）；TI-RADS 4C 惡性率分別為100%（3/3）、83.3%（5/6），二者比較差異無統計學意義（P>0.05）。結節大小按照1 cm 進行分層分析，結節≤1 cm 有322 個，惡性率85.7%（276/322），結節>1 cm 有172 個，惡性率64.5%（111/172），二者比較差異有統計學意義（P<0.05）；其中兩組人群TI-RADS 4A 惡性率分別為83.3%（110/132）、51.0%（50/98），二者比較差異有統計學意義（P<0.05）；TI-RADS 4B 惡性率分別為88.5%（162/183）、83.3%（60/72），二者比較差異無統計學意義（P>0.05）；TI-RADS 4C 惡性率分別為85.7%（6/7）、100%（2/2），二者比較差異無統計學意義（P>0.05）。見表2。

表2 TI-RADS 4 類甲狀腺結節患者根據年齡與結節大小進行分層分析 [個(%)]

續表2 TI-RADS 4 類甲狀腺結節患者根據年齡與結節大小進行分層分析 [個(%)]

2.3 多因素分析

將單因素分析有統計學意義的變量和既往研究認為與之相關的變量一起納入多因素Logistic回歸分析。通過多因素Logistic 回歸分析發現年齡≤35 歲、邊界不清晰、伴有微鈣化、縱橫比≥1、低回聲、結節大小≤1 cm、TSH>1.75 mu/L 是鑒別TI-RADS 4 類甲狀腺結節良惡性的獨立預測指標。見表3。

表3 多因素Logistic 回歸模型分析

2.4 TI-RADS 4 類甲狀腺結節預測指數的確定，建立預測模型

將多因素分析得出的TI-RADS 4 類甲狀腺結節惡性獨立預測指標單獨列出，其中微鈣化、縱橫比≥1、低回聲、結節邊界不清晰各指標陽性記為1 分，陰性記為0 分；結節大小≤1 cm 記為1分，>1 cm 記為0 分；年齡>35 歲記為0 分，≤35歲記為1 分；TSH>1.75 mu/L 記為1 分，TSH≤1.75 mu/L 記為0 分。將上述7 項指標分值相加得到總分，0～1 分為TI-RADS 4 類甲狀腺結節惡性低風險、2～3 分為中風險、≥4 分為高風險。TIRADS 4 類甲狀腺結節預測指數（predictive index of TI-RADS 4 type thyroid nodule,PI-TI-RADS 4）分值為0、1、2、3、4、5、6 時TI-RADS 4 類甲狀腺結節陽性分布情況分別為0.0%（0/7）、28.2%（11/39）、50.7%（35/69）、80.7%（100/124）、89.3%（117/131）、100%（85/85）、100%（39/39），分別構建模式圖（圖1、圖2）。對該模型內部驗證ROC 曲線下面積為0.880［95%CI為（0.843,0.917）,P<0.05］，敏感度及特異度分別為84.7%、79.2%，具有較好預測效能，見圖3。根據模型繪制TI-RADS 4 類甲狀腺結節臨床診療流程圖，見圖4。

圖1 不同TI-RADS 4 類甲狀腺結節預測指數分值下結節分布情況

圖2 不同TI-RADS 4 類甲狀腺結節預測指數分值下結節癌變率差異性比較

圖3 TI-RADS 4 類甲狀腺結節預測模型內部驗證ROC 曲線

圖4 TI-RADS 4 類甲狀腺結節臨床診療流程圖

3 討論

近年來，隨著影像學檢查的普及，人群中甲狀腺結節的檢出率也逐年上升［1］。同時，甲狀腺癌的發病率也越來越高，預測到2030 年甲狀腺癌患病人數將較2008 年增長38%［8］。根據2021 版CSCO 臨床指南提出對于甲狀腺癌的影像學診斷，超聲作為首選推薦檢查方法。為了提高甲狀腺結節臨床診斷準確率，超聲進行了TI-RADS 分級，目前國內外對于甲狀腺結節的診斷標準并未完全統一，應用較多的包括Kwark TI-RADS、ATA 指南分級、ACR TI-RADS 分級［2,9］，但不同版本的TI-RADS 分級標準各不一樣，加劇了臨床實際應用的難度。尤其對于TI-RADS 4 類甲狀腺結節，其癌變風險為5%～80%，既往研究顯示TI-RADS 4A 類惡性風險5%～10%，4B 類惡性風險10%～50%），4C 類惡性風險50%～85%，跨度區域大［6］，以至于不同超聲科檢查醫生開具的報告結論可能存在較大差別，給臨床診療帶來較大困惑。本研究中TI-RADS 4A 類、4B 類、4C 類結節惡性率略高于上述研究，一方面可能由于一部分密切隨訪而未行手術治療的患者未納入本研究，另一方面本研究已剔除病檢結果無相關診斷（不滿意）病例，從而可能高估了樣本的陽性率。國內外指南已明確細針穿刺抽吸活檢（fine needle aspiration biopsy,FNAB）在鑒別甲狀腺良惡性結節中發揮的重要作用［3］，但FNAB 對甲狀腺結節診斷的敏感性與結節大小、病理學類型及穿刺者操作技術水平息息相關，而且由于各級醫院技術水平不均質化，FNAB 診斷水平的差異性較為明顯。因此，術前通過比較分析TI-RADS 4 類甲狀腺結節患者臨床、超聲及實驗室等數據來預測結節性質，對于降低良性結節手術率、節約醫療成本具有極其重要意義。所以，亟需探討一種新的TI-RADS 4 類甲狀腺結節診斷模式，以指導臨床實際工作。本研究通過分析本中心TI-RADS 4 類甲狀腺結節患者臨床資料，通過建立臨床預測模型來探索其臨床應用價值。

本研究共收集454 例TI-RADS 4 類甲狀腺結節患者臨床資料，研究表明甲狀腺結節多見于女性患者，惡性率比較無明顯差異，與既往文獻報道一致［10］。多因素分析顯示年齡≤35 歲、伴有微鈣化、縱橫比≥1、低回聲、結節邊界不清、結節大小≤1 cm、TSH>1.75 mu/L 是TI-RADS 4 類甲狀腺結節惡性獨立預測指標。年齡、結節大小與甲狀腺結節性質關系密切，這一結論得到了大多數研究的一致認可［11-12］。細針穿刺活檢對甲狀腺結節的良惡性診斷具有較高的臨床價值，國內外指南［13-14］推薦對于≥1.0 cm，甲狀腺結節進行FNA，而對于1.0 cm 以下結節，結合臨床危險因素，可考慮進行FNAB。因此本實驗進一步按照結節大小水平進行分層分析。既往有研究顯示甲狀腺結節大小≥1 cm 較<1 cm 者，惡性率更高［15］。本研究結果顯示小結節（≤1 cm）惡性率高于大結節（>1 cm）惡性率，二者差異具有統計學意義（P<0.05）。可能原因包括：隨著甲狀腺結節篩查普及，更多的甲狀腺微小結節在早期被發現并進行手術切除。本研究得出年輕患者TI-RADS 4A、4B 類甲狀腺結節惡性率高于年長患者，呈年輕化趨勢，與國內外研究一致［16-17］。因此對于年輕的結節≤1.0 cm TI-RADS 4 類患者，建議3～6 個月更加密切隨訪，必要時聯合US-FNA 檢查。對于非年輕、結節大小>1.0 cm 患者可建議6～12 個月隨訪，根據結節變化動態情況，采取不同干預措施，避免過度治療和漏診。

近年來，血清TSH 水平與甲狀腺癌發生的相關性受到廣泛關注。相關文獻報道血清TSH 水平與甲狀腺癌的發生有關，甲狀腺癌的可能性隨著較高的血清TSH 濃度而增加［18-19］。即使在正常的TSH 范圍內，TSH 水平高于人群平均值，與低于平均值的TSH 相比，患甲狀腺癌的可能性顯著更高［20-21］。本組結果顯示在TI-RADS4 類甲狀腺結節中，惡性組術前血清TSH 水平明顯高于良性組，隨著TSH 升高，其危險度越大，差異有統計學意義（P<0.05）。與既往研究一致［22-23］。若TSH 降低，說明甲狀腺結節有功能，進一步做甲狀腺核素掃描，可明確結節是否具有自主功能，有功能的結節癌變風險相對偏低，可短期內密切隨訪，必要情況再聯合US-FNA 檢查。本研究ROC 曲線測算TSH 診斷甲狀腺惡性結節最佳截斷值為1.75 mu/L，敏感性38.5%，特異性93.1%，曲線下面積為0.692［95%CI為0.638，0.746，P<0.05）］。故可以將血清TSH 水平動態變化作為隨診的有效評價手段。

在最新版2020 年中國放射學協會C-TIRADS分級指南中指出：結節縱橫比>1、形態不規則、邊界不清晰、微鈣化均提示結節存在惡性可能性。本研究多因素微鈣化、結節縱橫比≥1、低回聲、邊界不清晰是鑒別TI-RADS 4 類甲狀腺結節良惡性風險的獨立預測指標，與既往研究一致［24-25］。

本實驗依據多因素分析得出7 個獨立危險因素，筆者開發了一項TI-RADS 4 類甲狀腺結節良惡性預測系統。每個預測指標根據結果記0 分或1分，計算所得總分，再對比病理學結果，進行風險分層分析。按預測系統計算，將0～1 分設定為低風險組，其惡性風險為23.9%（11/46），2～3 分中風險組惡性率為69.9%（135/193），≥4 分為高風險組惡性率為94.5%（241/255）。對診斷模型進行內部驗證，ROC 曲線面積為0.880［95%CI為（0.843，0.917），P<0.05］。該模型的價值在于術前可以很好的篩選出TI-RADS 4 類甲狀腺結節惡性率絕對低風險和高風險人群，前者可以有效避免術前穿刺或手術治療，后者建議直接手術治療，聯合或者不聯合US-FNAB。所以，我們推薦對于低風險人群可根據年齡及結節大小采取不同隨診方式，根據隨診變化情況必要時可進一步聯合USFNAB；對于中風險人群，可根據分層分析情況，年輕且結節直徑更小者建議密切隨診（3 個月）或有效的US-FNA 檢查，必要時手術切除治療。高風險人群應盡早進行手術治療。這種預測模型計算簡單，極大方便了臨床外科醫師在TI-RADS 4類甲狀腺結節惡行風險評估中的判斷。

作為單中心研究，本實驗存在一定的局限性，病例數量有限，可能存在一定程度偏倚。期待后期更高級別前瞻性、多中心研究以指導TI-RADS 4類甲狀腺結節惡性率預測評估。