動脈瘤性蛛網膜下腔出血患者腦脊液D-二聚體水平與遲發性腦缺血的關系

馮三江，王鵬，張秀卿，孫瑞迅，高飛

（1.南陽市第一人民醫院 神經外科，河南 南陽 473000；2.南陽市第二人民醫院 神經外科，河南 南陽 473000 ）

蛛網膜下腔出血（subarachnoid haemorrhage,SAH）是常見的卒中類型，我國卒中登記報告顯示SAH 的發病率占所有卒中類型的3.5%，而有超過77%的患者為動脈瘤破裂所致SAH，即動脈瘤性蛛網膜下腔出血（aneurysmal subarachnoid haemorrhage,aSAH）［1］。遲發性腦缺血（delayed cerebral ischemia,DCI）是aSAH 患者常見并發癥，臨床主要表現為新發局灶性神經功能損害或昏迷，可導致患者病情惡化速度加快、預后不良、病后生活質量低下等嚴重不良結局［2-4］。近年SAH 相關機制研究認為，微血栓形成可能是導致DCI 發生的重要因素，通過早期評估患者凝血狀態并給予及時干預有助于降低DCI 的發生［5-7］。D-二聚體（D-dimer,D-D）是凝血過程中反映凝血酶生成和纖溶活性的特異性指標。既往臨床研究已證實，腦脊液D-D 水平監測對于顱內缺血或出血性疾病中均有顯著的臨床價值［8-9］。而針對aSAH 患者目前研究多現實血液D-D 水平在DCI 患者中有顯著增高趨勢，少有研究對腦脊液D-D 水平進行觀察和分析。鑒于此，本研究對近3 年南陽市第一人民醫院收治的aSAH 患者進行前瞻性研究，通過觀察血液D-D 和腦脊液D-D 在aSAH 患者DCI 發生中的影響，旨在為提高早期DCI 防治提供依據。現將相關研究內容和結果報告如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料

以2018 年5 月至2020 年12 月在南陽市第一人民醫院住院治療的68 例aSAH 患者作為研究對象。納入標準：①年齡≥18 歲；②符合中國蛛網膜下腔出血診治指南中aSAH 診斷標準［10］；③發病至入院時間<24 h；④接受動脈瘤夾閉術或血管內動脈瘤栓塞術。排除標準：①經他院治療后轉入者；②入院時已發生DCI 或影像學檢查顯示疑似DCI 征象者；③治療期間出現不明原因神經損害癥狀卻缺乏DCI 診斷依據者；④近3 月有感染性疾病或血栓病史者；⑤發病前有抗凝血相關治療史者；⑥未達出院標準離院者。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 患者入院后經多學科評估具備動脈瘤修復術指征，并根據患者臨床表現特征制定手術方案，分別給予開顱動脈夾閉術或血管內動脈瘤栓塞術。術后患者入住重癥監護病房接受生命體征監測和神經功能監測，在此基礎上給予靜脈輸注尼莫地平抗血管痙攣治療。

1.2.2 研究方法 所有患者均于術后即刻、術后24 h、術后48 h 以及術后72 h 采集靜脈血，采用全自動凝血分析儀檢測D-D 水平。同日經腦室外引流液中抽取腦脊液，采用酶聯免疫吸附試驗（ELISA）對腦脊液D-D 濃度進行檢測。以術后即刻為基線，計算各時間點變化差值，如術后即刻至術后24 h 變化差（術后即刻-24 h）=術后24 h水平值-術后即刻水平值。所有檢測均由南陽市第一人民醫院生化實驗室完成。

1.3 統計學方法

將所得數據錄入SPSS 24.0 進行統計學分析。計數資料以百分率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；計量資料以均數±標準差（）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗。DCI 發生影響因素分析采用二元Logistic 逐步回歸分析法，并通過繪制預測值受試者操作特征（receiver operating characteristic,ROC）曲線檢驗預測模型的有效性、敏感性和特異性。P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床資料比較

本次研究68 例患者中有21 例患者在住院期間發生DCI，分組后兩組在年齡、性別、世界神經外科聯盟（WFNS）分級以及高血壓、糖尿病病史患者方面比較，差異無統計學意義（P>0.05）。見表1。

表1 兩組臨床資料比較

2.2 兩組72 h 內腦脊液D-D 水平比較

術后血液D-D 水平顯示，DCI 組患者術后24 h、48 h、72 h 血液D-D 水平高于NDCI 組，術后即刻24 h、術后即刻-48 h、術后即刻-72 h 血液D-D 平均水平差較NDCI 組增高，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表2。

表2 兩組72 h 內腦脊液D-D 水平比較（,ng/mL）

表2 兩組72 h 內腦脊液D-D 水平比較（,ng/mL）

2.3 血液D-D 水平影響DCI 發生的Logistic 回歸分析

將年齡、WFNS 分級、術后各時間段血液D-D水平以及與術后即刻的水平差納入Logistic 回歸分析模型。結果顯示，術后即刻-24 h、術后即刻-72 h是影響術后DCI 發生的獨立危險因素（P<0.05）。見表3。ROC 曲線分析顯示，該預測模型對預測DCI 發生有效（AUC=0.913,95%CI：0.847～0.979,P<0.001），敏感性和特異性分別為100.00%、69.50%。見圖1。

表3 血液D-D 水平影響DCI 發生的Logistic 回歸分析

圖1 血液D-D 和腦脊液D-D 水平變化預測DCI 發生ROC 曲線圖

2.4 腦脊液D-D 影響DCI 發生的Logistic 回歸分析

將年齡、WFNS 分級、術后各時間段腦脊液D-D 水平以及與術后即刻的水平差納入Logistic 逐步回歸。結果顯示，術后48 h 腦脊液D-D 水平是影響DCI 發生的危險因素（P<0.05）。見表4。ROC 曲線分析顯示，該預測模型對預測DCI 發生有效（AUC=0.990,95%CI：0.974～1.000,P<0.001），敏感性和特異性分別為100.00%、91.50%。見圖1。

表4 腦脊液D-D 影響DCI 發生的Logistic 回歸分析

2.5 影響術后72 hDCI 發生的Logistic 回歸分析

以術后96 h 是否發生DCI 為因變量，年齡、WFNS 分級、術后各時間段血液D-D 水平或腦脊液D-D 水平以及與術后即刻的水平差分別納入Logistic 回歸分析模型，結果顯示僅術后即刻-72 h腦脊液D-D 水平差時影響術后96 h DCI 發生的獨立危險因素（P<0.001），ROC 曲線分析顯示，該預測模型預測術后96 h DCI 發生有效（AUC=0.901,95%CI：0.804～0.998,P<0.001），敏感性和特異性最高，分別為78.60%、88.90%。見圖2。

圖2 術后腦脊液D-D 水平變化預測術后96 hDCI 發生ROC 曲線圖

3 討論

目前DCI 的發病機制尚不明確，但普遍認為SAH 患者DCI 的發生風險可隨著腦血容量水平的增高而增高，同時也認為氧化應激和炎癥反應、微循環障礙、微血栓形成等也是促使DCI 發生和發展的重要因素［5-7］。通過影像學檢查可見，DCI發生可存在新發梗死灶，而微血栓被證實是導致梗死灶的關鍵。既往研究發現，SAH 患者存在凝血功能和纖溶系統異常，有學者認為，這一改變微血管痙攣引發的血流動力學改變以及血管內皮細胞損傷有直接的關系［11］。臨床對于接受開顱動脈夾閉術或血管內動脈瘤栓塞術的SAH 患者術后常規給予尼莫地平，這對于預防腦血管痙攣引起的缺血性神經損傷具有顯著效果，而臨床觀察發現，在降低缺血性神經損傷的同時患者纖溶活性也有顯著的改變［12-13］，由此也證實了上述機制中纖溶活性與DCI 的相關性。

D-D 作為纖溶過程的分解產物是反映高凝狀態和繼發纖溶亢進的特異性指標，臨床研究表示，腦出血患者術后血清、腦脊液D-D 水平大多可表現出異常升高的特點，持續增高對于預測患者不良預后有重要的價值［14-16］。相關機制研究表示，這一現象是腦出血患者在腦組織受損后會釋放大量組織因子入血，激活凝血系統，同時繼發的炎癥反應可通過損傷血管內皮細胞及其功能，激活內源性凝血系統所致［17-18］。本次研究結果與上述研究及機制特點一致，術后DCI 組和NDCI 組患者均表現出了血液D-D 和腦脊液D-D 水平增高，然而這也證實血液和腦脊液D-D 水平變化趨勢具有一致性。通過進一步分析不同時間點血液D-D、腦脊液D-D 水平值及其差值在DCI 發生中的影響可見，術后即刻-24 h 和術后即刻-72 h 血液D-D水平差、術后48 h 腦脊液D-D 水平均是預測DCI發生的有效指標，AUC 分別達91.3% 和99.0%。由此提示，血液D-D 和腦脊液D-D 對于預測aSAH 術后DCI 發生有效性并無顯著差異。然而aSAH 患者術后DCI 發生時間不一，臨床報道可見DCI 發生周期最短為術后1 d，最長可超過術后20 d，因此短期的D-D 水平檢測對于不同DCI 發生周期是否存在特異性則有待進一步研究。而在本次研究中，DCI 發生周期為術后3～10 d，其中4 d 內發生DCI 患者14 例，占DCI 患者的66.67%。基于此，本研究以96 h 內DCI 發生作為陽性時間進行Logistic 回歸分析顯示，血液D-D 水平變化并不是影響改陽性時間的相關因素，而術后即刻-72 h 的腦脊液D-D 水平差與該陽性事件發生有關，其預測模型的敏感性和特異性分別為78.60%、88.90%，AUC 達90.1%，由此可見腦脊液D-D 水平變化對于aSAH 早期DCI 發生的預測價值優于血液D-D。國外相關研究結果表示，DCI的患者在aSAH 后的前72 h 內腦脊液D-D 相比無DCI 患者明顯升高［19］，這與本次研究結果一致。由此推測腦脊液D-D 水平變化程度相比血液D-D更加突出，但其機制尚不明確。此外，國外學者還發現腦脊液D-D/纖溶酶原比值在預測DCI 時相比單一腦脊液D-D 有更高的敏感性，分別為84.6%、69.2%［19］。由此提示，單一腦脊液D-D 雖然具有較高的DCI 預測價值，但結合其他發病機制相關特異性指標可能有助于進一步提高短期DCI發生的敏感性和特異性。

4 結論

本次研究認為，腦脊液D-D 和血液D-D 水平變化均可有效預測SAH 患者術后DCI 的發生，而通過監測術后腦脊液D-D 水平改變有助于預測患者術后96 h 內DCI 的發生，相比血液D-D 監測臨床價值更高，這為aSAH 術后短期DCI 的發生提供了新的方向。值得注意的是本研究為單中心、小樣本量研究，研究結果準確性還有待進一步驗證。