基于腸-肝軸理論探討通腑瀉下法在急性胰腺炎中的應用

韋熔煌，梁雅琳，蒙華瑩，劉禮劍，譚金晶，謝勝

1.廣西中醫藥大學研究生院，廣西 南寧 530001；2.廣西中醫藥大學第一附屬醫院，廣西 南寧530023

急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）是指多種病因導致的胰酶被異常激活，以胰腺組織局部炎癥為主要特征，或伴有其他器官功能改變的消化系統危重疾病，常見病因主要有膽道疾患、飲酒、高脂血癥等。臨床依據病情嚴重程度及預后分為輕癥AP（mild acute pancreatitis，MAP）、中度重癥AP（moderately severe acute pancreatitis，MSAP）、重癥AP（severe acute pancreatitis，SAP）。現代醫學治療主要以抑制胰酶分泌、抗感染、解痙止痛、營養支持等對癥處理[1-2]，但存在一定的局限性。目前，AP 發病率逐年升高，SAP病死率超過30%，且易合并全身炎癥反應綜合征、腹腔內高壓或腹腔間隔室綜合征、膿毒癥及器官功能衰竭等[3-5]。目前，AP發病機制尚未完全闡明。鑒于腸道菌群失調與AP密切相關[6]，而SAP嚴重程度與肝損傷呈明顯正相關[7]，由此提出腸-肝軸紊亂是AP重要機制之一。中醫辨證論治AP具備特有優勢，并取得滿意療效。茲結合腸-肝軸在AP發病中的機制，就通腑瀉下法的應用總結如下。

1 腸-肝軸與急性胰腺炎

1.1 腸-肝軸

腸道因其特有的屏障功能（生物、免疫、機械和化學屏障）建立起人體與外源性物質接觸的第一道防線。腸道屏障功能是指腸道上皮能夠分隔腸腔內物質，有效防止致病性抗原入侵[8]。肝臟擁有最大的巨噬細胞群體[9]。肝屏障能抵御細菌、病毒、內毒素等對肝臟的損傷，對于逃逸腸道屏障的炎癥因子和抗原，肝臟則充當“防火墻”，提供第二道防線[10]。肝臟與腸道的生理、病理和解剖結構上均關系密切。①胚胎同源：肝臟與腸道均源自相同的前腸，而腸道淋巴細胞則起源于肝臟；②解剖相系：肝臟和腸道兩者通過門靜脈這一樞紐進行雙向連接。肝臟中大部分血液來自主要由腸系膜上靜脈和脾靜脈（由腸系膜下靜脈匯入）匯入的門靜脈，而血液攜帶的微生物及腸道代謝產物有賴肝臟解毒以維持人體內環境穩定。

胃腸道微生物群屬于不同的微生物物種，隨著宏基因組學發展，腸道微生物群對人體的影響逐漸被認識。其在宿主免疫反應中起重大作用，并增強不同抗微生物化合物的產生，這些化合物有助于對抗病原體[11]。

腸-肝軸是指腸道及其微生物群與肝臟之間的雙向關系，腸道和肝臟通過門靜脈及膽道和體循環的雙向連接連通，這種關系包含相互的細胞和分子共同作用，其中飲食、環境和遺傳是關鍵因素[8，12]。腸道上皮的完整性、腸道和肝臟的免疫防御及微生物群共同維持腸-肝軸的平衡[13]。

1.2 腸道菌群失調促進急性胰腺炎發展

腸道微生物群、腸道屏障和免疫系統之間的相互作用維持腸道的穩態。腸道微生物群的改變與AP密切相關。研究表明，相較健康小鼠，AP模型小鼠的大腸桿菌、志賀菌、腸球菌和未分類的腸球菌豐度更高，而布勞特菌等有益菌豐度降低[6]；臨床研究方面，AP患者腸桿菌科和腸球菌種群較為豐富，而有益菌雙歧桿菌的豐度則明顯低于健康受試者[14]。腸道微生物群失調和對抗菌肽產生的抑制作用導致腸道屏障障礙，腸黏膜通透性增加，病原菌通過腸上皮易位。易位的腸道微生物群可通過Toll樣受體（TLR）介導的信號激活宿主先天免疫系統，導致中性粒細胞浸潤和巨噬細胞大量聚集胰腺，引起胰腺組織壞死和感染，從而促進AP發展[15]。

1.3 肝臟與急性胰腺炎間的雙向作用

解剖上，胰腺與肝膽相鄰，胰管與膽管匯聚同一開口形成肝胰壺腹。生理情況下，胰管中的壓力比膽總管高[16]。若出現膽管結石嵌頓于膽總管末端，膽管和胰管之間的壓力梯度可能會出現反轉[17]。膽道及胰管內壓力的改變，使膽汁或膽汁內的細菌和炎癥介質反流胰管，胰蛋白酶原激活不當，引起胰腺自消化，誘發或導致AP[4，17]。AP可對肝臟造成損害，肝損傷同樣會促進AP進展[18-19]。肝臟富含巨噬細胞，在控制全身內毒素及菌血癥等方面極為重要。有報道，肝功能損害相關的SAP病死率明顯提高[20]。而肝臟又是AP最易受累的器官之一，急性肝損傷與AP所致腸源性內毒素血癥、微循環障礙、氧化應激等多種因素有關，若得不到及時有效治療，可導致病情惡化，甚者引發多器官功能衰竭[21-22]。

2 中醫學對急性胰腺炎病因病機的認識

依據胰腺的生理病理及典型癥狀，AP可歸屬中醫學“胰癉”“胃脘痛”“腹痛”等范疇。劉冬梅認為，AP病因主要與飲食不節、情志所傷、外邪侵襲、結石等有關，病機則為氣機阻滯，濕熱蘊結，瘀血內阻[23]。王捷虹等[24]認為，本病主要與飲食不節及肝膽、脾胃功能損傷相關，并提出早期基本病機為濕、熱、毒、氣、瘀結于中焦，臟腑氣機升降失調，肝脾實熱，陽明熱結，臨床以腑實熱壅證最多見。陳經寶等[25]認為，AP與肝脾失調密不可分，治療以調理肝脾為主。黨琳等[26]認為，AP病機以腑氣不通為主，治療重視“通”法（理氣、活血、除積等），以行氣導滯，通達腑氣。陳軍賢等[27]認為，AP首要病機為腑氣不通，關鍵病機為瘀毒內蘊，治療強調通導腑氣，兼以解毒之法。還有學者主張AP病機主要歸咎于“瘀”，因瘀成結，日久為閉，及至為陷，治當以“通”為用，以清瀉肝膽、健脾利濕、通達腸腑為主[28]?？祖旱萚29]認為，SAP病機乃腸道積滯，六腑通降失常，傳導失司，腑氣不通，里熱積聚，故見邪實熱盛、熱結陽明之腑實證。

《脾胃論》有“脾長一尺，掩太倉”，又“脾中有一管，體象玲瓏，易于出水，故名瓏管”（《醫林改錯》），結合現代解剖學可知，胰腺歸屬中醫學“脾”的范疇。筆者認為，AP病機主要為邪毒結聚中焦，樞機不利，以致腑氣不通。

3 通腑瀉下法的應用

3.1 陽明腑實

《傷寒論·辨陽明病脈證并治》：“發汗不解，腹滿痛者，急下之，宜大承氣湯”，“腹滿不減，減不足言，當下之，宜大承氣湯?！盇P患者證見腹脹腹痛，日晡潮熱，口干口渴，大便秘結，小便短赤，舌質紅，苔黃膩，脈洪大或弦滑數。符合陽明腑實證痞、滿、燥、實、堅等征象者，可選用大承氣湯通腑泄熱。又“陽明之為病，胃家實是也”，腑氣不通，故應通其腑而破其滯，瀉其濁而復升降?，F代研究表明，大承氣湯能抑制促炎因子產生，減輕全身炎癥反應綜合征造成的器官損害，減少或消除AP對血管內皮細胞和微血管的損傷，提高血管通透性，改善腸道功能及微循環系統等[30]。

魏霞等[31]研究表明，承氣湯類方可促進AP患者腸黏膜屏障的修復、縮短首次排便時間、控制感染率和病死率，改善結腸功能。李劼等[32]運用大承氣湯治療SAP，發現其對白細胞介素-18具有明顯抑制作用，能減輕炎癥反應，縮短白細胞和C反應蛋白復常時間。Wan等[33]研究發現，加味大承氣湯可有效緩解SAP患者腹內壓，縮短住院時間。Wang等[34]研究發現，大承氣湯可能通過調節細胞凋亡/壞死從而改善胰腺炎癥和病理損傷。Pan等[35]研究表明，大承氣湯可有效減輕AP相關性腸損傷中毛細血管內皮損傷，其機制可能與調節內皮屏障功能基質金屬蛋白酶9、水通道蛋白1和連接黏附分子-C相關。唐義爽等[36]研究表明，大承氣湯可有效減輕SAP 模型大鼠胰腺和腸屏障損傷，其機制可能與減少炎癥因子經腸淋巴途徑移位，抑制系統炎癥反應有關。沈銀鋒等[37]運用大承氣湯干預SAP大鼠發現，其可能通過抑制JAK2/STAT3信號通路保護大鼠腸道，減輕病理損害。此外，大承氣湯對AP造成的急性肝、腎、肺損傷等多器官功能損害均有一定療效[38-40]。

3.2 少陽陽明合病

《金匱要略·腹滿寒疝宿食病脈證治》載：“按之心下滿痛者，此為實也，當下之，宜大柴胡湯?！盇P患者證見心下痞硬，腹滿急痛，寒熱往來，胸脅苦滿，不欲飲食，口干口苦，大便秘結，舌紅，苔黃膩，脈滑數有力。此為少陽陽明合病，當表里同治，二陽并調，方選大柴胡湯加減。張偉等[41]研究表明，大柴胡湯聯合西醫常規方法治療AP，能顯著縮短病程，緩解臨床癥狀。動物實驗表明，加味大柴胡湯干預SAP模型大鼠可顯著減輕組織病理學損傷，主要通過上調閉合蛋白表達保護細胞間緊密連接，下調核因子（NF）-κB表達而抑制胰腺、回腸和肺的炎癥反應[42]。大柴胡湯方中大黃味苦，性寒，歸脾、胃、大腸、肝、心包經，具有瀉下攻積、涼血解毒、利濕退黃作用。研究表明，對SAP患者采用大黃灌腸可顯著降低其血清炎癥細胞因子、超敏C反應蛋白和內毒素水平[43-44]。另外，大黃素可有效緩解胰腺組織和腺泡細胞結構損傷，顯著下調胰腺組織血漿淀粉酶和脂肪酶水平及髓過氧化物酶活性，并通過抑制P2X7/NLRP3信號通路減少炎癥因子[45]；此外，大黃素還能通過下調AQP3蛋白及基因表達，改善重癥AP大鼠癥狀，減少厚膩苔的發生[46]。通過增強轉化生長因子β1基因表達，增加胰腺組織蛋白質含量和DNA合成，加速胰腺修復和再生[47]。柴胡皂苷是柴胡主要有效成分，柴胡皂苷A可通過誘導腸道菌群豐度改變，降低SAP血清淀粉酶和脂肪酶水平，減輕氧化應激和炎癥反應，遏制SAP進展[48]；并能有效減輕高脂血癥性胰腺炎模型大鼠胰腺病理損傷，降低髓過氧化物酶活性及脂肪酶、炎癥因子等水平，其作用機制可能與調節脂質代謝及調控NF-κB 信號通路抑制促炎因子釋放相關[49-50]。

4 結語

中醫學認為，肝與脾密切相關，肝脾失調則會出現肝失疏泄、脾失健運等，又肝與大腸相通，故腸-肝軸功能紊亂為AP重要發病機制之一。通腑瀉下法對AP出現的痞、滿、燥、實、堅等甚為契合，臨床運用大承氣湯、大柴胡湯、清胰湯等不僅療效顯著，在減輕AP所致急性肝、腎、肺損傷等多器官功能損害方面同樣意義重大，值得臨床重視。