心率變異性與擴大的血管周圍間隙腦部分布關(guān)系研究

周東楊，陳靜，路暢，白宏英

隨著老齡化進程的加劇及磁共振成像（MRI）技術(shù)的發(fā)展，擴大的血管周圍間隙（EPVS）被更多地觀測到[1]。血管周圍間隙是圍繞穿透小動脈和小靜脈的充滿間質(zhì)液的空腔，是腦內(nèi)間質(zhì)液和溶質(zhì)的重要引流管道，當其因各種生理、病理原因擴大即形成EPVS[2]。在最近的研究中，EPVS被認為是腦小血管病（CSVD）的一種早期影像學(xué)表現(xiàn)[3]，其常出現(xiàn)在基底節(jié)區(qū)及半卵圓中心，在海馬和中腦也可觀測到[4]。研究發(fā)現(xiàn)，EPVS與認知功能障礙[5-6]、情感障礙[7-8]、腦卒中[9]及卒中后不良結(jié)局[10]等密切相關(guān)，但EPVS的危險因素及起源尚未完全明確。

最近的研究發(fā)現(xiàn)心率變異性（HRV）與腦血管事件的發(fā)生風險及其預(yù)后相關(guān)[11-12]，HRV是一種無創(chuàng)的監(jiān)測指標，已成為一個重要和公認的自主神經(jīng)功能評估工具。近年來有研究探討HRV與CSVD標志物中腔隙、腦白質(zhì)高信號（WMH）等的關(guān)系[13-14]，然而作為CSVD主要標志物之一的EPVS與HRV的關(guān)系尚不清楚。先前的研究表明，基底節(jié)區(qū)EPVS（BG-EPVS）與CSVD其他影像學(xué)特征（如WMH、腔隙等）密切相關(guān)，并被認為是血壓相關(guān)性動脈疾病的標志[15-16]，而半卵圓中心EPVS（CS-EPVS）在腦淀粉樣病患者中檢出率更高，且與腦葉微出血及鐵沉積有關(guān)[16-18]，提示BGEPVS及CS-EPVS可能具有不同的起源。因自主神經(jīng)功能紊亂可引起血壓及血流動力學(xué)等一系列變化[19]，所以本研究假設(shè)相較于CS-EPVS，自主神經(jīng)功能紊亂與BG-EPVS的相關(guān)性更強，且在BG-EPVS負荷大于CSEPVS負荷的優(yōu)勢模型中起作用[16，20]，并對該假設(shè)進行檢驗，以期進一步揭示不同腦區(qū)EPVS的發(fā)病機制并為其防治提供依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象 回顧性選取2020年1月至2022年5月在鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院治療并完成24 h動態(tài)心電圖監(jiān)測和顱腦MRI的患者199例為研究對象，其中男105例（52.8%）、女94例（47.2%），平均年齡（63.2±11.6）歲。納入標準：（1）年齡≥35歲；（2）接受3.0-T顱腦MRI檢查；（3）完善顱內(nèi)外血管檢查（如頸部血管超聲或經(jīng)顱多普勒超聲等）。排除標準：（1）EPVS評估困難；（2）血管檢查提示顱內(nèi)、外大血管狹窄>50%；（3）顱腦MRI提示存在既往或急性期腦血管病（如缺血性腦梗死且梗死灶直徑>20 mm、腦出血或蛛網(wǎng)膜下腔出血）；（4）已患有診斷明確的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，如帕金森病、多系統(tǒng)萎縮等；（5）入院時安裝心臟起搏器和/或合并嚴重的基礎(chǔ)心臟病，如心肌病、心力衰竭、心肌梗死、心律失常等可能影響HRV的疾病；（6）存在體溫異常、感染等；（7）進行HRV監(jiān)測前服用過如β受體阻滯劑、鈣離子拮抗劑、他汀類藥物、阿托品等可能影響自主神經(jīng)功能的藥物。本研究已獲得鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院倫理委員會批準（2022193），研究對象或其授權(quán)人均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 一般資料 本研究為臨床回顧性分析，采集患者的基線資料，包括性別、年齡、吸煙史（曾經(jīng)吸煙且戒煙<3個月或目前吸煙>1支/d）、飲酒史（平均酒精攝入量>25 g/d，持續(xù)時間>1年或戒酒<3個月），詢問其高血壓、糖尿病等基礎(chǔ)疾病史。收集實驗室檢查指標，包括總膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、小而密低密度脂蛋白、同型半胱氨酸。

1.2.2 HRV指標分析 研究對象均使用迪姆軟件（DMS300-4A）12導(dǎo)聯(lián)動態(tài)心電記錄儀行長程HRV（>18 h）監(jiān)測，收集HRV數(shù)據(jù)，并由1名心電圖專科醫(yī)師（對患者MRI數(shù)據(jù)及臨床資料不知情）對數(shù)據(jù)進行審核。監(jiān)測期間患者避免如吸煙、飲酒、情緒劇烈起伏等可能干擾HRV的活動。HRV指標包括（1）頻域：低頻功率（LF）、高頻功率（HF）、總功率（TP）及LF與HF的比值（LF/HF）；（2）時域：各正常間隔的標準差（SDNN）、目標區(qū)間內(nèi)每5 min 正常間隔均值的SD（SDANN）、目標區(qū)間內(nèi)每5 min 正常間隔SD的平均值（SDNNindex）、目標區(qū)間內(nèi)NN間隔連續(xù)差的均方根（rMSSD）、>50 ms的相鄰NN間隔的百分比（PNN50）。

1.2.3 腦部影像學(xué)評價及分組 根據(jù)廣泛接受的標準，在一臺3.0-T MRI掃描儀（德國西門子Skyra）上進行顱腦MRI的掃描，腦部不同區(qū)域EPVS的嚴重程度由2名影像科醫(yī)師分別進行評估，當出現(xiàn)分歧時討論后取得共識。（1）EPVS的識別：EPVS主要由軸位T1加權(quán)成像、T2加權(quán)成像、液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)（FLAIR）等序列進行識別，其具體表現(xiàn)為與血管走形相一致，形狀呈線樣、圓形或卵圓形；與腦脊液信號相一致，T2加權(quán)成像呈高信號且FLAIR序列成像無高信號影環(huán)繞，T1加權(quán)成像及FLAIR序列呈低信號影，無對比劑增強與占位效應(yīng)，邊界清晰且光滑，直徑<3 mm。（2）EPVS的量化：采用經(jīng)過驗證的Potter視覺半定量評估法[9]，分別對兩個大腦半球進行評分，然后使用得分較高的半球?qū)G-EPVS和CS-EPVS進行評估，EPVS評分標準為1～10個計1分、11～20個計2分、21～40個計3分、>40個計4分。

根據(jù)EPVS分數(shù)（Potter評分）將BG-EPVS分為3組：輕度BG-EPVS組126例（1分）、中度BG-EPVS組46例（2分）、重度BG-EPVS組27例（3～4分）；將CS-EPVS分為3組：輕度CS-EPVS組131例（1分）、中度CS-EPVS組45例（2分），重度CS-EPVS組23例（3～4分）。根據(jù)BG-EPVS與CS-EPVS數(shù)量劃分優(yōu)勢模型[16，20]，模型1（BG>CS，119例）、模型2（BG=CS，20例）、模型3（BG

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 使用SPSS 26.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。符合正態(tài)分布的計量資料以（±s）表示，組間比較采用單因素ANOVA分析，組間兩兩比較采用SNK-q檢驗；不符合正態(tài)分布的以M（QR）表示，組間比較采用Kruskal-Wallis H檢驗；計數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗。采用Spearman秩相關(guān)分析探討HRV指標與EPVS的相關(guān)性。將單因素分析中有統(tǒng)計學(xué)意義的HRV指標納入多因素Logistic回歸分析探討EPVS嚴重程度及優(yōu)勢模型的獨立影響因素。以P<0.05（三組間兩兩比較P<0.016 7）為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 EPVS嚴重程度的一般資料、HRV指標比較 輕、中、重度BG-EPVS組患者年齡、rMSSD、TP比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；其中重度BG-EPVS組年齡高于輕度BG-EPVS組，rMSSD、TP低于輕度BGEPVS組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.016 7）。輕、中、重度BG-EPVS組患者性別、高血壓病史、糖尿病病史、吸煙史、飲酒史、總膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、小而密低密度脂蛋白、同型半胱氨酸、SDNN、SDANN、SDNNindex、PNN50、LF、HF 及LF/HF比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表1。

表1 不同EPVS嚴重程度分組患者一般資料、HRV指標比較Table 1 Comparison of demographics，EPVS severity score and HRV indexes between groups of patients divided by sum of EPVS in basal ganglia region and in centrum semiovale region

輕、中、重度CS-EPVS組患者吸煙史、低密度脂蛋白比較，差異有統(tǒng)計學(xué)差異（P<0.05）；其中中度CS-EPVS組低密度脂蛋白高于輕度CS-EPVS組（P<0.016 7）。輕、中、重度CS-EPVS組患者其余各指標比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表1。

2.2 HRV與EPVS的關(guān)系 HRV指標與BG-EPVS嚴重程度的Spearman秩相關(guān)分析顯示，rMSSD、PNN50及TP與BG-EPVS嚴重程度呈負相關(guān)（P<0.05），見表2。

表2 HRV指標與BG-EPVS嚴重程度的Spearman秩相關(guān)分析Table 2 Spearman correlation analysis between HRV indexes and BGEPVS severity score

以BG-EPVS嚴重程度（賦值：輕度BG-EPVS=1，中度BG-EPVS=2，重度BG-EPVS=3）為因變量，以表1中差異有統(tǒng)計學(xué)意義的HRV指標rMSSD（賦值：實測值）、TP（賦值：實測值）為自變量進行多因素Logistic回歸分析，以輕度BG-EPVS為參照，校正年齡、性別、高血壓病史、糖尿病病史、吸煙史、飲酒史等可影響HRV和/或BG-EPVS的混雜因素后結(jié)果顯示，rMSSD是BG-EPVS嚴重程度的獨立影響因素〔OR=0.983，95%CI（0.972，0.994），P=0.002〕， 見表3。

表3 HRV指標與BG-EPVS嚴重程度的多因素Logistic回歸分析Table 3 Multivariate Logistic regression analysis of HRV indexes andBG-EPVS severity score

2.3 EPVS優(yōu)勢模型間一般資料、HRV指標、EPVS嚴重程度比較 三組EPVS優(yōu)勢模型間SDNNindex、rMSSD、LF/HF、BG-EPVS嚴重程度、CS-EPVS嚴重程度比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），其中模型2（BG=CS）、模型3（BGCS），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.016 7）。三組EPVS優(yōu)勢模型間性別、年齡、高血壓病史、糖尿病病史、吸煙史、飲酒史、總膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、小而密低密度脂蛋白、同型半胱氨酸、SDNN、SDANN、PNN50、TP、LF、HF比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表4。

表4 EPVS優(yōu)勢模型一般資料、HRV指標、EPVS嚴重程度的比較Table 4 Comparison of demographics，HRV indexes and EPVS severity score across EPVS advantage models

2.4 HRV與EPVS優(yōu)勢模型的關(guān)系 HRV指標與EPVS優(yōu)勢模型的Spearman秩相關(guān)分析顯示，SDNNindex、rMSSD與EPVS優(yōu)勢模型呈正相關(guān)（P<0.05），見表5。

表5 HRV指標與EPVS優(yōu)勢模型Spearman秩相關(guān)分析Table 5 Spearman correlation analysis between HRV indexes and the EPVS advantage model

以EPVS優(yōu)勢模型（賦值：模型1=1，模型2=2，模型3=3）為因變量，以表4中差異有統(tǒng)計學(xué)意義的HRV指標SDNNindex（賦值：實測值）、rMSSD（賦值：實測值）和LF/HF（賦值：實測值）為自變量進行多因素Logistic回歸分析，以模型1為參照，校正年齡、性別、高血壓病史、糖尿病病史、吸煙史、飲酒史等混雜因素后結(jié)果顯示，rMSSD是EPVS優(yōu)勢模型的獨立影響因素〔OR=1.017，95%CI（1.006，1.028），P=0.003〕， 見表6。

表6 HRV指標與EPVS優(yōu)勢模型的多因素Logistic回歸分析Table 6 Multivariate Logistic regression analysis of HRV indexes and theEPVS advantage model

3 討論

EPVS是CSVD的早期影像學(xué)標志物之一，被認為可能是腦老化的一種標志[3，21]。目前其相關(guān)的潛在機制在很大程度上是未知的，近期一些研究者逐漸開始關(guān)注自主神經(jīng)功能與CSVD之間的關(guān)系，以動態(tài)心電圖監(jiān)測得到HRV指標來反映自主神經(jīng)功能，研究結(jié)果顯示HRV降低與WMH及CSVD總負荷相關(guān)[13，22]。一些橫斷面調(diào)查研究結(jié)果提示，不同腦區(qū)的EPVS可能有不同的危險因素，年齡、腔隙、WMH與BG-EPVS具有顯著相關(guān)性；CS-EPVS的形成可能與tau蛋白的沉積有關(guān)[16-17，23]。故研究HRV指標與不同腦區(qū)EPVS的嚴重程度、EPVS分布優(yōu)勢模型的關(guān)系，對進一步探索EPVS的發(fā)病機制有積極意義，可對其進行早期檢測及預(yù)防提供理論依據(jù)。

本研究以長時程動態(tài)心電圖為監(jiān)測手段，分析HRV與BG-EPVS、CS-EPVS嚴重程度及EPVS分布優(yōu)勢模型的關(guān)系。Spearman秩相關(guān)分析顯示，rMSSD、PNN50、TP與BG-EPVS嚴重程度呈負相關(guān)。SDNNindex、rMSSD與EPVS優(yōu)勢模型呈正相關(guān)，即當SDNNindex、rMSSD的水平較低時，此時BG-EPVS負荷可能比CS-EPVS負荷更重。多因素Logistic回歸分析顯示，在校正混雜因素后，rMSSD是BG-EPVS嚴重程度及EPVS優(yōu)勢模型的獨立影響因素。象征自主神經(jīng)整體活性的SDNNindex、TP及象征迷走神經(jīng)活性的PNN50、rMSSD是HRV的主要指標[24]。因此本研究結(jié)果提示，BG-EPVS嚴重程度與副交感神經(jīng)活性下降有關(guān)，且此時更可能出現(xiàn)BG-EPVS負荷較CS-EPVS負荷高。MOON等[25]的研究探討了阻塞性呼吸睡眠暫停患者HRV與CSVD之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)HRV下降與CSVD的發(fā)生和發(fā)展存在著明顯的相關(guān)性；一項研究對60歲以上的阻塞性呼吸睡眠暫停患者的HRV與CSVD總負荷評分進行了分析，結(jié)果顯示夜間HRV與CSVD總負荷評分呈顯著負相關(guān)[13]；另一項兩樣本孟德爾隨機化分析研究報告，HRV下降與CSVD風險增加有關(guān)[14]。本研究結(jié)果與上述研究類似。然而YAMAGUCHI等[26]的一項基于社區(qū)居民并通過動態(tài)血壓檢測夜間HRV的研究顯示，HRV升高是老年人CSVD進展的危險因素；另一項在社區(qū)患者中進行的縱向研究也未能發(fā)現(xiàn)動態(tài)血壓監(jiān)測的HRV和WMH之間的聯(lián)系[27]。本研究結(jié)果與之不一致，分析其原因可能與HRV檢測的方法或時段不同有關(guān)。

目前對于自主神經(jīng)功能障礙特別是副交感神經(jīng)活性降低與EPVS發(fā)生、發(fā)展的關(guān)聯(lián)機制尚不明確，可能的原因有：（1）由于副交感神經(jīng)活動減少，交感神經(jīng)-副交感神經(jīng)系統(tǒng)失衡，導(dǎo)致心臟功能發(fā)生異常，引起血壓、心率及血流動力學(xué)、血液流變學(xué)等的異常[19]，而血管周圍間隙的代謝廢物清除作用是通過微血管的搏動來實現(xiàn)的，當血壓或血流動力學(xué)改變時，可導(dǎo)致微血管搏動的振幅改變，使血管周圍間隙凈流量減少，代謝廢物的清除減少，進而可能導(dǎo)致EPVS的形成[28-29]。（2）自主神經(jīng)系統(tǒng)可調(diào)節(jié)心輸出量及腦中毛細血管的直徑[30-31]，以維持腦血流量平穩(wěn)，當其紊亂時，腦血管自我調(diào)節(jié)受損，可能造成全腦的低血流灌注，且基底節(jié)區(qū)域的血管結(jié)構(gòu)缺乏吻合，更可能引起局部缺血、缺氧，隨之可引發(fā)氧化應(yīng)激，激活炎性級聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致血腦屏障完整性破壞、膠質(zhì)細胞和神經(jīng)元細胞損傷[32]。另有研究發(fā)現(xiàn)交感神經(jīng)興奮性增高或副交感神經(jīng)活性降低與血管壁搏動增加有關(guān)，可能會對內(nèi)皮細胞造成機械應(yīng)力，長期可導(dǎo)致內(nèi)皮細胞功能障礙[33]，進而可使血腦屏障受損；此時，代謝廢物、小微蛋白等流動至血管周圍間隙內(nèi)，若未能及時清除，則可能促進EPVS的形成，這同樣是CSVD一個潛在的關(guān)鍵致病過程[34]。最近的一項研究顯示，BG-EPVS而不是CS-EPVS與血腦屏障的完整性受損有關(guān)[23]，這可能為揭示HRV降低與BGEPVS嚴重程度相關(guān)而與CS-EPVS無關(guān)提供一個可能的解釋。此外，當血管內(nèi)漏出的成分在血管周圍間隙內(nèi)蓄積時可對血管周圍組織造成損傷，導(dǎo)致總腦組織體積的減少，由于血管周圍間隙靠近腦實質(zhì)，這些區(qū)域的萎縮可能導(dǎo)致血管周圍空間擴大，形成EPVS[35-36]。（3）中樞神經(jīng)系統(tǒng)的膽堿能抗炎系統(tǒng)活性會隨迷走神經(jīng)活動的減少而降低[37-38]，這可使體內(nèi)炎性因子增多，血管內(nèi)皮被破壞，導(dǎo)致神經(jīng)血管單元損傷及血腦屏障的異常[39-40]，由此會產(chǎn)生一個血管內(nèi)皮損傷-血腦屏障受損-血管內(nèi)物質(zhì)漏出、蓄積的惡性過程，導(dǎo)致EPVS的進展。由于自主神經(jīng)功能障礙、炎癥、血管網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)受損等幾者之間存在著復(fù)雜多樣的交互傳導(dǎo)關(guān)系，不能完全排除上述的多種機制共同參與導(dǎo)致了EPVS產(chǎn)生、發(fā)展的可能性。目前有關(guān)HRV水平下降及其和腦血管疾病之間的相互關(guān)系還沒有很充分的明確，一些觀察性的研究報道，腦血管病變也可能直接導(dǎo)致自主神經(jīng)功能的失調(diào)[41-42]。

綜上所述，rMSSD的下降是BG-EPVS負荷加重及BG>CS-EPVS負荷優(yōu)勢模型的獨立影響因素，提示自主神經(jīng)功能障礙可能參與BG-EPVS發(fā)生、發(fā)展的病理生理學(xué)機制。本研究可為探索EPVS早期生物標志物提供一定的理論支持。對于HRV改變但無自主神經(jīng)障礙癥狀的患者，可給予積極的干預(yù)以減緩EPVS的發(fā)生和發(fā)展。

本研究局限性：首先，本研究納入人群僅限于住院人群，不能排除選擇偏差，因此將本研究的結(jié)論推斷到社區(qū)群體時應(yīng)謹慎；其次，本研究為橫斷面研究，因此需要進一步的大樣本縱向研究來探討HRV與EPVS之間的因果關(guān)系；最后，研究對象HRV的監(jiān)測是在住院期間進行的，可能不能反映日常生活中的HRV。

作者貢獻：周東楊進行實驗設(shè)計，負責病例資料的收集與整理，進行統(tǒng)計分析，并撰寫論文初稿；陳靜參與實驗設(shè)計，并為研究課題提供資金支持；路暢協(xié)助進行數(shù)據(jù)收集與整理；白宏英對研究的整體規(guī)劃和執(zhí)行進行監(jiān)督與管理，對文章整體負責。

本文無利益沖突。