慢性疾病風險評分與腫瘤發生風險的隊列研究

高鷹，靳育靜，魏瑋，徐曉倩，李書，楊洪喜，張卿*

慢性非傳染性疾病包括腫瘤、心血管疾病、慢性呼吸系統疾病、糖尿病及慢性腎臟病，且占全球死亡率的71%[1]，其中腫瘤位列死亡首因[2]。研究顯示，2020年全球腫瘤疾病負擔上升至1 930萬新發病例，1 000萬死亡病例和5 060萬的5年患病病例[2]，預計到2040年將有2 840萬新發腫瘤病例，較2020年增加47%[2]。

根據全球疾病負擔研究顯示，在中高社會人口指數國家或地區中，排名前6位可歸因傷殘調整壽命年（DALY）的主要危險因素為煙草、高收縮壓（systolic blood pressure，SBP）、高體質指數（body mass index，BMI）、高空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）、高低密度脂蛋白膽固醇及腎功能不全[3]。腫瘤與其他慢性疾病一樣均呈多維狀態，多種慢性疾病與腫瘤有共同危險因素[4-5]，尤其是代謝異常指標，可直接或間接促進腫瘤的發生發展[6]。有研究表明，2型糖尿病或高血糖會增加腫瘤的發生風險[7-8]。也有研究表明，腫瘤風險與血壓、心率、血脂、慢性腎臟病及尿酸等心血管疾病指標有關[4]。

單個慢性疾病指標與腫瘤發生風險之間的關聯較弱，而慢性疾病常呈現諸多異常指標的聚集性。因此，本研究通過多個慢性疾病指標構建慢性疾病風險綜合評分，探討慢性疾病風險評分與腫瘤發生風險之間的關聯。

1 對象與方法

1.1 研究對象 本研究以“天津市慢病風險與健康管理隊列”為基礎，研究對象為2015年1月至2019年12月在天津醫科大學總醫院健康管理中心接受每年或兩年一次的綜合體檢者18 009名，常規收集其體檢數據。大部分體檢者為當地企事業單位組織的團檢者，一部分為自費體檢者。基線隊列人群納入標準：（1）年齡>18歲；（2）基線未診斷腫瘤；（3）基線所有慢性疾病指標數據完整。排除標準：（1）研究期間只參與1次健康體檢；（2）隨訪1年內確診腫瘤；（3）腫瘤復發或轉移。

結局事件為原發腫瘤的發生。隨訪內容同基線健康體檢，并通過問卷收集其過去1年腫瘤發病情況及診斷時間。隨訪結束于腫瘤事件發生日期或隊列隨訪結束日期（2019-12-31），以最先發生的日期為準。本研究已通過天津醫科大學總醫院倫理委員會審批（批號：IRB2021-WZ-095），研究對象均已簽署知情同意書。

1.2 數據收集 （1）問卷調查（基線）：所有體檢者完成健康風險評估問卷，收集其人口學信息（年齡、性別、婚姻狀況、教育水平、經濟收入）、生活方式（吸煙狀況、飲酒狀況、體育鍛煉）、既往疾病史及近1年診斷疾病等信息。吸煙指連續或累積吸煙≥6個月。飲酒指每周飲酒至少1次并持續半年以上。（2）體格檢查：包括身高、體質量、腰圍、血壓測量及心電圖，由專業人員完成。體檢者脫鞋、著薄衣站立在Inbody身高體質量儀（Inbody Co. Ltd，韓國）測量身高、體質量，并計算BMI。采用非彈性卷尺連續測量體檢者腰圍2次，取平均值。體檢者靜坐5 min后，采用TM-2655P型全自動血壓計測量左臂SBP和舒張壓（diastolic blood pressure，DBP），測量2次，取平均值。采用12導聯心電圖自動分析系統（MAC800）測量體檢者心率。（3）實驗室檢查指標檢測：采集所有體檢者清晨空腹靜脈血以檢測FPG、總膽固醇（total cholesterol，TC）、三酰甘油（triglyceride，TG）、血尿酸（serum uric acid，SUA）、總膽紅素（total bilirubin，TBil）、血肌酐（serum creatinine，Sr），所有標本于采血后1 h內送至檢驗中心檢驗（日立7170全自動生化分析儀，日本）。采用改良的MDRD公式計算評估腎小球濾過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）=186×Sr-1.154× 年齡-0.203×0.742（女性）[9]，各變量分類及賦值見表1[10-15]。

表1 慢性疾病指標變量類型及賦值Table 1 Types and assignment of chronic disease indicators

1.3 慢性疾病風險評分計算 采用SULLIVAN等[16]報道的疾病風險評分方法，計算慢性疾病風險評分。步驟如下：（1）分別以基線收集的各慢性疾病相關指標分類變量為自變量，以腫瘤是否發病為因變量，采用多因素調整〔包括年齡（以實測值納入）、性別、吸煙狀況、飲酒狀況〕的Cox回歸模型評估各慢性疾病指標與腫瘤發生風險；（2）通過將各自的回歸系數除以常數計算每種慢性疾病指標中每個類別或水平的風險值，該常數表示最終風險評分系統中1個積分點的回歸單元值，在Framingham研究眾多評分系統中已證實基于年齡基礎上計算該常數的重要性[16]。因此本研究中常數采用年齡每增長1歲的回歸常數值，即Cox回歸模型中年齡（連續變量）的系數（0.040 2）×中位隨訪時間（4.0年）=0.160 8表示；（3）將風險值四舍五入取整；（4）將每種慢性疾病指標的個體風險值相加，計算綜合慢性疾病風險評分，慢性疾病指標、賦值及分類依據見表2。

表2 慢性疾病風險評分的計算Table 2 The calculation of chronic disease risk score

1.4 慢性疾病風險評分分組 根據上述步驟計算的慢性疾病風險評分，依據其三分位數分為慢性疾病風險評分低分組（<6分）、慢性疾病風險評分中分組（6～8分）和慢性疾病風險評分高分組（≥9分）。

1.5 腫瘤確定 體檢者完成檢前健康風險評估問卷，收集其近1年診斷的疾病信息。如果體檢者在隨訪期報告了任何腫瘤的確診，則需提供診斷時的病理報告和知情同意。

1.6 統計學方法 使用Stata 13.0軟件進行數據處理與統計學分析。年齡不符合正態分布，以M（P25，P75）表示，采用Mann-Whitney U秩和檢驗比較年齡在性別間的分布差異。吸煙狀況、飲酒狀況和所有慢性疾病指標分組變量以頻數和百分比表示，采用χ2檢驗比較上述指標在性別間的分布差異。分別以慢性疾病風險評分分組變量及連續變量為自變量，以腫瘤發病為結局變量的Cox回歸模型，計算慢性疾病風險評分與腫瘤發生風險關系，以HR及其95%CI表示，并進行比例風險假定檢驗。趨勢性檢驗采用不同慢性疾病風險評分組中的得分中位值進行評估。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 受試者基本情況 共納入符合研究標準的研究對象18 009例。共隨訪3.02～5.05年，中位隨訪4.00年；隨訪71 835人年；確診腫瘤患者91例（男33例、女58例），其中甲狀腺癌38例（41.8%）、乳腺癌17例（18.6%）、肺癌9例（9.9%）、結直腸癌5例（5.5%）、腎癌3例（3.3%）、前列腺癌3例（3.3%）、婦科腫瘤5例（5.5%）、肝癌2例（2.2%）、胃癌2例（2.2%）及其他類型腫瘤7例（7.7%）；腫瘤患者平均診斷年齡（50.3±13.4）歲；從基線到腫瘤診斷平均時間（2.4±0.9）年。18 009例研究對象基線年齡18.4～89.1歲，中位年齡38.5歲；男8 987例（49.9%），年齡18.4～89.1歲；女性9 022例（50.1%），年齡19.4～88.3歲，見表3。

表3 18 009例研究對象基線資料情況〔n（%）〕Table 3 Baseline information of 18 009 subjects

2.2 不同性別研究對象基線特征比較 男性年齡大于女性，差異有統計學意義（P<0.05）；不同性別體檢者吸煙狀況、飲酒狀況、BMI、腰圍、血壓情況、血糖情況、TC、TG、SUA、TBil、心率、eGFR比較，差異有統計學意義（P<0.05），見表4。

表4 不同性別研究對象基線資料比較Table 4 Comparison of baseline characteristics of male and female subjects

2.3 慢性疾病指標與腫瘤發生風險關聯 以是否發生腫瘤為因變量（賦值：發生=1，未發生=0），以慢性疾病指標為自變量，進行單因素Cox回歸分析，結果顯示，TC、SUA是體檢人群發生腫瘤的影響因素（P<0.05）。調整了年齡（連續變量）、性別（賦值：男性=1，女性=2）、吸煙狀況（賦值：不吸煙=1，曾經吸煙=2，當前吸煙=3）、飲酒狀況（賦值：不飲酒=1，當前飲酒=2），多因素Cox回歸分析結果顯示，與基線SUA水平為302～367 μmol/L的體檢者相比，基線SUA水平<247 μmol/L、基線SUA水平為247～301 μmol/L的體檢者腫瘤發生風險的HR（95%CI）值分別為2.46〔95%CI（1.19，5.07），P=0.014〕、1.98〔95%CI（1.01，3.88），P=0.045〕，見表5～6。

表5 91例腫瘤患者慢性疾病指標情況〔n（%）〕Table 5 Characteristics of chronic disease indicators in 91 cancer patients

表6 慢性疾病指標與腫瘤發生風險的多因素Cox回歸分析Table 6 Multivariate Cox regression analysis of chronic disease indicators and cancer risk

2.4 慢性疾病風險評分與腫瘤發生風險關聯 慢性疾病低分組、中分組、高分組分別為6 403例、6 459例、5 147例。分別以所有體檢者、男性、女性是否發生腫瘤為因變量（賦值：發生=1，未發生=0），以慢性疾病風險評分的風險值為自變量，進行Cox回歸分析，結果顯示，與慢性疾病風險評分低分組（<6分）相比，慢性疾病風險評分中分組（6～8分）和高分組（≥9分）體檢者腫瘤發生風險的HR（95%CI）值分別為2.16〔95%CI（1.20，3.90），P=0.011〕和 3.08〔95%CI（1.72，5.50），P<0.001〕（P趨勢<0.001），滿足比例風險假定檢驗（χ2=1.98，P=0.371）；慢性疾病風險評分每增加1分，體檢者腫瘤發生風險增加17%〔95%CI（9%，25%），P<0.001〕，滿足比例風險假定檢驗（χ2=0.31，P=0.579）。女性體檢者中，與慢性疾病風險評分低分組（<6分）相比，慢性疾病風險評分高分組（≥9分）腫瘤發生風險的HR（95%CI）值為3.00〔95%CI（1.32，6.82），P=0.009〕，滿足比例風險假定檢驗（χ2=1.24，P=0.538）；慢性疾病風險評分每增加1分，女性體檢者腫瘤發生風險增加21%〔95%CI（10%，33%），P<0.001），見表7。

表7 慢性疾病風險評分與腫瘤發生風險的多因素Cox回歸分析Table 7 Multivariate Cox regression analysis of chronic disease risk score and cancer risk

3 討論

本研究結果顯示，由BMI、腰圍、血壓、血糖、TC、TG、SUA、TBil、心率及eGFR構成的10個慢性疾病指標聯合計算的慢性疾病風險評分越高，隨訪（中位隨訪時間4.00年）后腫瘤發生風險越高，且呈劑量反應關系。本研究結果與既往研究報道的多個代謝指標聯合效應與腫瘤風險關聯結果相一致[4，17]。TU等[4]采用健康體檢人群的血壓、TC、血糖、SUA、心率、尿蛋白及腎小球濾過率計算的慢性疾病風險評分，平均隨訪8.7年后風險評分最高組是最低組腫瘤發生風險的 2.21 倍〔95%CI（1.77，2.75）〕。STOCKS 等[17]采用BMI、血壓、血糖、TC及TG 5個指標計算代謝風險評分，并評估與腫瘤發生風險關系，結果顯示，代謝風險評分與腫瘤發生風險呈線性正相關，代謝風險評分每增加1個標準差，隊列中男性和女性腫瘤發生風險分別增加5%〔95%CI（3%，8%）〕和8%〔95%CI（5%，11%）〕。本研究性別分層分析結果顯示，女性慢性疾病風險評分高分組腫瘤發生風險是低分組的3.00倍〔95%CI（1.32，6.82）〕，而男性體檢者并未出現有統計學意義的腫瘤風險增加，可能與本研究中腫瘤發病類型多為女性相關的甲狀腺癌和乳腺癌有關。

本研究納入的10個慢性疾病指標中，SUA在慢性疾病風險評分計算中的權重最大，次之為TG、TBil和心率，表明這些指標可能與腫瘤發生風險更為相關。有研究發現高SUA水平會增加腫瘤風險[18]，也有研究指出SUA是連接指定代謝當量定義中四個核心成分的單一公共因素，包括胰島素抵抗指數（HOMA-IR）測量、平均動脈壓、TG與高密度脂蛋白膽固醇比值和腰圍[19]。雖然SUA可以作為一種系統性抗氧化劑，但其促炎特性已被假定在腫瘤發病機制中發揮重要作用。另有觀點認為高SUA水平可能是生活方式改變導致腫瘤風險增加的一個替代標志[20]。與生活方式改變相關的兩個危險因素，即慢性炎癥和代謝綜合征，在腫瘤發生發展中起到重要作用[20]。代謝綜合征和腫瘤有共同的潛在致病機制，如氧化應激、慢性炎癥及胰島素抵抗導致的代償性高胰島素血癥[8，21]。肥胖是眾多慢性疾病的危險因素，尤其是高血壓、血脂異常、代謝綜合征、2型糖尿病、心血管疾病及腫瘤[22]，且已被證實會增加至少13種腫瘤的發生風險[22]。血清黃嘌呤氧化還原酶（XOR）水平與肥胖相關的代謝性紊亂有關，其衍生的活性氧、氮和SUA與高血壓、血脂異常和胰島素抵抗的發生共同作用，參與細胞轉化和增殖及疾病的進展和轉移過程[21]。肥胖、2型糖尿病、胰島素抵抗、高血壓、代謝綜合征及痛風是一組與高尿酸血癥、慢性炎癥和激活的先天性免疫相關的綜合征[23]，其發生發展可能與SUA介導的中介效應有關，這些因素可導致腫瘤發生風險增加，并已在大型流行病學分析中被證實[8，20-22，24-26]。VITEK[27]認為低 TBil水平與腫瘤發病存在關聯，而TBil水平輕微升高后腫瘤發生風險降低。SONG等[28]發現在我國肺癌患者中，血清TBil水平均高于正常對照人群水平。這些結果的不一致可能與血清TBil與腫瘤風險之間存在非線性劑量反應關系有關，而本研究結果也顯示血清TBil水平與腫瘤風險存在非線性劑量反應關系。

有研究發現，靜息心率>80次/min是靜息心率<60次/min患者腫瘤死亡風險的1.66倍〔95%CI（1.23，2.26）〕[29]，但未有研究報道心率與腫瘤發生風險的關聯。有觀點認為心率升高表明交感神經激活，從而導致自主神經的不平衡[30]，這種不平衡增加刺激腎上腺素活動，產生刺激增殖的神經營養因子，影響炎癥、血管生成、組織侵襲及細胞免疫反應和上皮-間質轉化[31]，進而增加腫瘤發生風險。XU等[32]研究發現eGFR與腫瘤發病呈U型關系，與eGFR為90～104 ml·min-1·（1.73 m2）-1相 比，eGFR ≥ 105 ml·min-1·（1.73 m2）-1及eGFR<90 ml·min-1·（1.73 m2）-1患者腫瘤風險均升高。腎功能障礙會導致慢性炎癥和氧化應激狀態[33]，而炎癥微環境又在腫瘤發生中起作用。心率及eGFR又受肥胖影響，兩者有可能作為風險因子，參與肥胖介導的中介效應而增加特定類型的腫瘤風險[29，34]。

本研究的優勢在于隊列研究設計，且樣本量較大。本研究仍存在局限性，首先研究對象均為單中心的體檢者，經濟和文化水平相對較好，可能存在選擇偏倚；其次本研究中位隨訪時間4.00年，相對較短；最后腫瘤患者的確定是通過體檢者完成檢前健康風險評估問卷，收集其近1年診斷的疾病信息，可能會低估腫瘤的發病，未來需更長隨訪期進一步證實研究結果。

綜上所述，腫瘤發生風險隨慢性疾病風險評分增加而增加。肥胖和代謝性指標等危險因素的大幅流行，可能導致腫瘤發病率持續增長。因此，需將慢性疾病危險因素預防關口前移，這對我國腫瘤綜合防控具有重要意義。

作者貢獻：高鷹負責策劃總體研究目的，撰寫文章初稿，對研究內容進行驗證，保證研究結果的可重復性；靳育靜、魏瑋管理元數據，數據整理及維護，建立模型；徐曉倩負責文獻整理；李書、楊洪喜為研究的策劃和執行進行管理和協調；張卿負責文章的質量控制。

本文無利益沖突。