帕金森病患者自主神經功能障礙與認知障礙的相關性研究

董琳瑞，常青青，馬建軍，3*，柳傳澤，郭大帥，李曉歡，范詠言，李東升，3

帕金森病（Parkinson's disease，PD）是常見的運動障礙性疾病，在中國60歲以上人群中發病率為1.3%，且患病總數隨著人口增加而增加，對人口老齡化構成了巨大威脅[1]。PD除行動遲緩、靜止性震顫、肌強直等運動癥狀外，還常伴有多種非運動癥狀，如焦慮、抑郁、嗅覺障礙、睡眠障礙、自主神經功能障礙、認知障礙等[2]，其中自主神經功能障礙包括消化系統、心血管系統、泌尿系統、瞳孔調節、體溫調節、性功能等多方面。不同非運動癥狀之間存在錯綜復雜的關系[3]，自主神經功能障礙與認知障礙在PD患者中發生率高[4-5]，目前關于自主神經功能障礙與認知障礙的關系尚存在爭議。本文探討了PD患者伴自主神經功能障礙的特征，并分析了自主神經功能障礙與認知障礙的相關性，以期為臨床上及早干預PD患者的自主神經功能障礙提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2018年9月至2020年11月就診于河南省人民醫院的原發性PD患者156例為研究對象。納入標準：符合《中國帕金森病的診斷標準（2016版）》中對于PD的診斷標準[6]。排除標準：（1）因失語、聽力障礙等不能配合資料收集；（2）腦血管病、腦炎、顱腦創傷、中毒、藥物等引起的繼發性帕金森綜合征和帕金森疊加綜合征；（3）已患嚴重的可能影響自主神經功能的共患病，如心律失常、心力衰竭、肝功能衰竭、腎衰竭、前列腺增生、前列腺炎和惡性腫瘤等；（4）正在服用可能對自主神經系統造成影響的藥物，如抗抑郁藥、鎮靜劑、利尿劑、β受體阻滯劑等。本研究由河南省人民醫院醫學倫理委員會審核批準〔審批號：（2022）倫審第（82）號〕，所有入組患者對本研究知情并簽署知情同意書。

1.2 方法 收集PD患者的一般資料，包括年齡、性別、病程、發病年齡、受教育年限。各項量表評估測定均由專業的神經內科醫師完成。

1.2.1 運動及疾病嚴重程度評估 采用統一帕金森病評定量表運動檢查部分，即第三部分（UPDRS-Ⅲ）評估患者運動癥狀，共18項33個條目（其中幾個項目分為身體左、右部分或其他部位），每個條目嚴重程度以0～4分依次表示“正常、輕微、輕度、中度、重度”，總分132分，評分越高表示運動癥狀越嚴重[7]。根據Hoehn-Yahr（H-Y）分期1～5級評估患者PD嚴重程度，分為輕度（1～2級）和中重度（2.5～5級）[8]。

1.2.2 非運動癥狀評估 采用非運動癥狀評價量表（NMSS）評估患者非運動癥狀，包含心血管（2項）、睡眠/疲勞（4項）、情緒/認知（6項）、感知問題/幻覺（3項）、注意力/記憶（3項）、胃腸道（3項）、排尿（3項）、性功能（2項）、混雜問題（4項）共9個維度30項，每項得分為嚴重程度（1～3分）和頻率（1～4分）的乘積，總分360分，評分越高表示非運動癥狀越嚴重[9]。采用漢密爾頓焦慮量表14項版（HAMA-14）及漢密爾頓抑郁量表24項版（HAMD-24）分別評估患者焦慮、抑郁癥狀。HAMA-14量表共14個項目，每項嚴重程度以0～4分表示，總分56分，評分越高表示焦慮癥狀越嚴重。HAMD-24量表共24個項目，其中14個嚴重程度以0～4分表示，10個嚴重程度以0～2分表示，總分76分，評分越高表示抑郁癥狀越嚴重[10-11]。

1.2.3 生活質量評估 采用39項帕金森病生活質量問卷（PDQ-39）評估患者日常生活質量，包含行動能力、日常生活、情感體會、疾病屈辱感、社會支持、認知、交流、軀體不適感8個維度39項，每項發生頻率以0～4分表示，總分156分，評分越高表示生活質量越差[12]。

1.2.4 自主神經功能障礙評估 本研究將具有下述2條及以上癥狀并持續6個月以上者定義為自主神經功能障礙[13]。（1）心血管系統：站起來時覺得頭暈或看不見東西或不能清晰思考等各種血液低灌注癥狀；（2）泌尿系統：尿急、日間尿頻、夜尿癥；（3）消化系統：便秘、排便困難、每周排便次數<3次，需要用力排便或規律服用瀉藥類藥物；（4）上消化道癥狀：惡心、腹脹、早飽；（5）體溫調節：出汗異常；（6）性功能：勃起功能障礙（男性）、性欲減退。根據有無自主神經功能障礙將156例原發性PD患者分為自主神經功能障礙組（AutD組）107例和無自主神經功能障礙組（NAutD組）49例。

自主神經功能評估：采用自主神經癥狀量表（SCOPA-AUT）評定自主神經癥狀嚴重程度，該量表包含胃腸道（21分）、泌尿（18分）、心血管（9分）、體溫調節（12分）、瞳孔調節（3分）、性功能（6分）6個系統共23個項目，各項目評分以0～3分表示頻率，0分表示“從不”，1分表示“有時”，2分表示“時常”，3分表示“頻繁”，總分69分，評分越高表示自主神經功能障礙越嚴重[14]。

1.2.5 認知功能評估 采用簡易精神狀態檢查量表（MMSE）及蒙特利爾認知評估量表（MoCA）進行認知功能評估。MMSE包含定向力（10分）、記憶力（3分）、注意力和計算力（5分）、回憶能力（3分）、語言能力（9分）共5個亞項目，MoCA包含視空間與執行功能（5分）、命名（3分）、注意（6分）、語言（3分）、抽象（2分）、延遲回憶（5分）、定向（6分）共7個亞項目，總分均為30分，評分越低表示認知功能越差[15-16]。

1.3 統計學方法 采用SPSS 25.0軟件進行統計學分析。符合正態分布的計量資料以（±s）表示，兩組間比較采用成組t檢驗；不符合正態分布的計量資料以M（Q1，Q3）描述，兩組間比較采用Mann-Whitney U檢驗；計數資料以相對數表示，組間比較采用χ2檢驗。采用Spearman秩相關分析探討自主神經功能（SCOPA-AUT評分）與認知功能（MMSE、MoCA總分）之間的相關性。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料 156例原發性PD患者中，男83例、女73例，平均年齡（63.9±0.7）歲。NAutD組與AutD組患者性別、發病年齡、受教育年限比較，差異無統計學意義（P>0.05）；AutD組患者年齡高于NAutD組，病程長于NAutD組，差異有統計學意義（P<0.05），見表1。

表1 兩組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general demographic and clinical data between two groups

2.2 運動、非運動癥狀及生活質量比較 AutD組患者UPDRS-Ⅲ評分、H-Y分期中重度患者所占比例、NMSS評分、HAMA-14評分、HAMD-24評分、PDQ-39評分均高于NAutD組（P<0.05），見表2。

表2 兩組患者運動、非運動癥狀及生活質量比較Table 2 Comparison of motor and non-motor symptoms between two groups

2.3 自主神經功能障礙分析 156例原發性PD患者SCOPA-AUT總分為1～40分，中位評分為13.0（8.0，17.0）分，其中143例（91.7%）出現消化系統癥狀，中位評分為4.0（2.0，6.0）分；142例（91.0%）出現泌尿系統癥狀，中位評分為5.0（2.0，7.0）分；78例（50.0%）出現心血管系統癥狀，中位評分為1.0（0，3.0）分；93例（59.6%）出現體溫調節障礙，中位評分為1.0（0，4.0）分；19例（12.2%）出現瞳孔調節癥狀，中位評分為0分；8例（5.1%）出現性功能障礙，中位評分為0分；自主神經功能障礙以消化系統癥狀和泌尿系統癥狀常見。

2.4 認知功能比較 兩組患者MoCA亞項視空間與執行功能、抽象、定向比較，差異無統計學意義（P>0.05）；AutD組患者MMSE總分，MoCA總分及其亞項命名、注意、語言、延遲回憶評分均低于NAutD組，差異有統計學意義（P<0.05），見表3。

表3 兩組患者認知功能比較〔M（Q1，Q3），分〕Table 3 Comparison of cognitive functions between two groups

2.5 自主神經功能與認知功能相關性分析 Spearman秩相關分析結果顯示，SCOPA-AUT總分（rs=-0.214、-0.181）及其泌尿系統評分（rs=-0.245、-0.191）、體溫調節評分（rs=-0.215、-0.225）與MMSE總分及MoCA總分均呈負相關（P<0.05）；而SCOPA-AUT消化系統、心血管系統、瞳孔調節、性功能評分與MMSE總分、MoCA總分無相關性（P>0.05），見表4。

表4 PD患者自主神經功能與認知功能相關性分析Table 4 Correlation analysis between autonomic function and cognitive function in Parkinson's disease patients

3 討論

自主神經功能障礙是神經退行性突觸核蛋白疾病的常見特征之一。研究表明自主神經功能障礙與α-突觸核蛋白（α-Syn）的病理學有關，一些神經病理學研究中描述了路易體位于藍斑、交感神經節和副交感神經叢等重要位置[17]。在許多PD患者中，自主神經癥狀和體征似乎在病程早期已經出現[18]，而早期自主神經功能障礙與更快速的疾病進展和更短的生存期相關[13]。本研究采用的SCOPA-AUT是一個評估PD患者自主神經癥狀可靠、有效的量表[14]。本研究以PD的非運動癥狀為立足點，基于PD患者自主神經系統和認知功能系統均有α-Syn這一重要病理表現為切入點，觀察并探討PD患者的自主神經功能障礙與認知功能障礙之間的相關性。

本研究結果顯示，AutD組患者較NAutD組年齡更大、病程更長，且UPDRS-Ⅲ評分、H-Y分期中重度患者比例、NMSS評分、HAMA-14評分、HAMD-24評分、PDQ-39評分均高于NAutD組。既往研究發現PD自主神經癥狀的發生與年齡、病程以及疾病嚴重程度有關。在一項納入了112例早期（H-Y分期1期）PD患者的縱向研究中發現，71%的患者在基線檢查時至少出現了 1種自主神經癥狀，而這些患者3年后在自主神經功能障礙患病率和嚴重程度方面都有進展趨勢，特別是在病程的前兩年更為明顯[19]。MEROLA等[20]發現病程越長，運動障礙越嚴重，患者年齡越大，多系統自主神經功能障礙比單系統更為普遍。KIM等[21]的研究表明，根據H-Y分期，自主神經功能障礙的總體嚴重程度和涉及各系統的嚴重程度隨著運動分期的進展而加重。本研究結果與之一致，可能與PD病理改變有關，AutD組患者病程更久，路易體的累積逐漸擴散至皮質區，很可能使腦部病變范圍更廣、程度更重，所以出現更嚴重的運動癥狀、認知、自主神經功能障礙。國外有研究表明自主神經功能異常癥狀與精神癥狀和年齡有關，隨著時間的推移，精神癥狀包括焦慮、抑郁和冷漠與SCOPA-AUT總分相關，該研究認為非運動癥狀（主要是精神癥狀）與自主神經功能障礙的不同癥狀相關，說明PD患者的非運動癥狀存在聚集發生[19]。本研究也發現AutD組較NAutD組焦慮、抑郁、非運動癥狀更嚴重。MEROLA等[20]發現自主神經癥狀的嚴重程度與日常生活活動和生活健康質量的損害獨立相關。本研究也發現AutD組較NAutD組的日常生活質量更差，自主神經功能障礙明顯降低了患者生活質量。

本研究結果顯示，PD患者自主神經癥狀中消化系統癥狀發生率（91.7%）最高，其中便秘發生率最高（71.8%），其次是泌尿系統癥狀（91.0%），與既往研究結果一致[13，19，22]。便秘是目前公認的PD患者先于運動癥狀出現最早的自主神經癥狀，PD患者的尸檢結果顯示，整個胃腸道從食管到結腸的腸神經元有α-Syn病理，特別是食管下段的Auerbach神經叢神經元[23]。逼尿肌過度活動是最常見的尿路問題，腦橋腦干排尿中心受基底節的影響，基底節對排尿反射的凈效應為抑制[24]。在PD中，基底神經節內的神經退行性改變，導致多巴胺能功能下降，進一步導致解除對排尿反射的抑制，進而導致逼尿肌過度活動[25]，引起了最常見的泌尿系統自主神經癥狀如尿頻、夜尿、尿急等。本研究發現PD患者自主神經癥狀中性功能障礙發生率（5.1%）最低，然而，由于保守的文化信仰，我國老年人不愿談論性問題，臨床醫生和研究人員往往也不愿詢問這個問題，本研究中PD患者的性功能障礙調查結果可能存在偏倚。

本研究發現AutD組較NAutD組認知功能低下，主要表現在命名、注意、語言、延遲回憶方面。Spearman秩相關分析結果顯示，SCOPA-AUT總分及其泌尿系統評分、體溫調節評分與MMSE總分、MoCA總分呈負相關，提示PD患者自主神經功能障礙越嚴重，認知障礙越嚴重。有研究表明自主神經癥狀中常見的直立性低血壓（orthostatic hypotension，OH）是發生認知障礙的一個危險因素[26-27]。OH可能與PD較差的認知預后有關，但兩者是因果關系還是相關關系尚不清楚[28-29]。OH和認知障礙可能是α-Syn疾病共同病理機制形成的，盡管這種關聯在疾病的早期階段不明顯，但隨著疾病進展可以觀察到。值得注意的是，這兩者可能是相關的，因為研究發現控制認知和心血管自主過程的大腦區域存在相同退化區（如前扣帶皮質）[30]。另外有研究證明，Meynert基底核和迷走神經背側運動核等結構的退行性病變是PD病理過程的一部分，前者與認知表現有關，后者與副交感神經功能有關。根據BRAAK假說，α-Syn的病理分布可能涉及這兩種結構，損害了在不同疾病階段中調節認知和自主功能的膽堿能投射[31]。然而本研究未發現心血管自主神經功能障礙與認知障礙有明顯相關性，可能是量表中包含了頭暈、暈厥等癥狀，但未采取客觀試驗指標，這些癥狀對OH不具有特異性。本研究發現PD患者泌尿系統自主神經功能障礙與認知障礙呈正相關，其具體作用機制尚待進一步探索。本研究還發現體溫調節異常與認知障礙呈正相關，這與SIMUNI等[32]的縱向研究結果一致。然而也有研究發現自主神經功能障礙與認知障礙之間無相關性[33]，可能與其樣本量偏小有關。總之，越來越多的證據表明，在神經退行性疾病中，自主神經功能障礙和認知障礙之間存在顯著相關性，特別是在α-Syn疾病中[34-35]，并且既往研究已提出兩者之間聯系的病理機制，這些機制存在相通之處[36]。由此進一步推測，自主神經癥狀也可能會受到癡呆的影響，因為在許多類型的癡呆中均可以發現自主神經癥狀神經病理病變。例如在阿爾茨海默病中，在腦島和前扣帶皮質中發現了病變[37]。

綜上，自主神經功能障礙在PD中非常普遍，而且可能貫穿PD全程，隨著年齡增大及病程進展，自主神經功能障礙會逐漸加重并波及多個系統、器官，降低患者生活質量。本研究發現伴自主神經功能障礙的PD患者焦慮、抑郁更嚴重，且患者自主神經功能障礙越嚴重，認知功能越差，因此在PD患者中及早干預自主神經癥狀有重大意義，可提高患者生活質量、改善預后。本研究也存在一定局限性，首先，采用SCOPA-AUT回顧性調查患者的自主神經癥狀，未采用自主神經試驗等客觀方法；其次，在估計癥狀發作時間時存在回憶偏倚的可能。在未來的研究中，仍需要進行前瞻性隊列研究來證實PD患者自主神經功能障礙與認知障礙發展進程的關系。

作者貢獻：董琳瑞負責研究的設計，數據整理與分析，論文構思及撰寫；董琳瑞、常青青、柳傳澤、郭大帥、李曉歡、范詠言負責資料及數據收集，文獻查閱整理；常青青、柳傳澤進行論文修訂；馬建軍、李東升負責文章的質量控制及審校，對文章整體負責、監督管理。

本文無利益沖突。