右美托咪定治療膿毒血癥的研究進展

薄靳華，王鑫梅，謝菡，朱國慶

(1.南京醫科大學鼓樓臨床醫學院，南京 210008；2.南京大學醫學院附屬鼓樓醫院麻醉科，南京 210008；3.南京大學醫學院附屬鼓樓醫院藥學部，南京 210008；4.中國藥科大學基礎醫學與臨床藥學學院，南京 210009；5.南京醫科大學生理學系，南京 211166)

膿毒血癥是一種復雜的臨床綜合征，身體任何部位和器官都可能被膿毒血癥累及，臨床上常見于肺部感染、消化系統感染、尿路感染、急慢性腎炎等。細菌、真菌、病毒、寄生蟲等都可引起感染造成膿毒血癥，但并非所有患者血培養結果呈陽性[1]。此病因可引起全身的器官功能障礙甚至衰竭，發病率和死亡率高，被廣泛關注。右美托咪定(dexmedetomidine，DEX)為臨床新型高選擇性的α2腎上腺素能受體激動藥，具有鎮靜鎮痛、抗交感神經活性、維持血流穩定而不產生呼吸抑制、抗炎抗感染等作用，廣泛用于圍手術期中[2]。研究表明，DEX可以通過不同的機制減輕膿毒血癥誘導的炎癥反應，繼而對身體各臟器器官產生潛在的保護作用。筆者對DEX的藥理特點、減輕膿毒血癥誘導的器官損傷進行概述，以期擴大DEX的臨床應用范圍，同時為DEX治療膿毒血癥患者麻醉藥物的選擇提供新的循證醫學證據。

1 DEX的藥動學

DEX的化學分子式是C13H16N2，化學名稱為(+)-4-(2，3-二甲酯苯基)-乙基-1H-咪唑[3]。DEX與可樂定具有相似的化學結構，如咪唑環和苯環，這說明它們都可對α腎上腺素能受體有一定的激動作用，而DEX作為高選擇性的α2腎上腺素能受體激動劑，它分別與α2受體、α1受體結合比達1620：1，與α2腎上腺素受體的親和力是可樂定的8倍。WEERINK等[4]研究發現，DEX在藥動學方面的可預測性很強。例如，在吸收過程中，由于首關效應，DEX的口服生物利用度極低，舌下給藥時生物利用度僅有16%，而經鼻給藥生物利用度可達84%，肌內注射和皮下注射的生物利用度分別為73%，51%，因此，鼻內、靜脈和肌內等給藥方式均可應用。但考慮DEX的儲存和使用及它在pH值7.4的水中能完全溶解的理化特性，臨床制劑多為無色澄清液體鹽酸鹽注射劑，而對于特殊人群如兒童和老年人采用鼻內給藥方式也同樣有益[5]；同時，DEX是血漿蛋白結合率極高的藥物，與血漿中白蛋白和α1-糖蛋白結合率達94%，有關研究表明，DEX的血漿蛋白結合率與性別和年齡無較大關聯[6]。此外，DEX的半衰期較可樂定更短，分布半衰期約為6 min，經靜脈注射后可在體內迅速分布，而消除半衰期約為2 h，靜脈注射后為24 h，DEX在體內的線性動力學范圍為0.2～0.7 μg·kg-1·h-1。其主要通過肝臟代謝，代謝產物主要隨尿液排泄(95%)和糞便排泄(5%)[5]。

2 DEX的藥效學

DEX是強效且高選擇性的α2腎上腺素受體激動劑，通過激動體內(α2A、α2B、α2C)3種亞型的α2受體產生不同的作用。例如，激動主要位于腦組織藍斑核的α2A受體，可產生鎮靜、鎮痛、催眠、保護神經元的效應；激動主要分布于丘腦、心、肝、脾和主動脈的α2B受體，則會有鎮痛、收縮外周動脈血管、抑制中樞性寒戰等效應；而激動分布于心臟、脾以及主動脈等的α2C受體，則會有認知、情感等方面的改變[7]。因此，DEX通過激動上述器官組織的α2受體，可產生鎮靜、鎮痛、催眠、維持正常呼吸、減輕器官損傷等多種生物學作用。

2.1鎮靜和催眠 DEX可誘發獨特的鎮靜反應，表現為從睡眠到清醒的輕松過渡，從而使患者在受到外界刺激時，能夠進行溝通交流，它模擬的是“自然睡眠”的結果，可使患者手術期處于睡眠狀態，易于喚醒，其對機體毒副作用極小，且無論劑量多大都不會出現呼吸抑制的反應[8]。SLEIGN等[9]認為，DEX產生鎮靜和催眠作用的機制是激活腦干藍斑核中央前和突觸后的α2受體，從而在內源性的生理睡眠途徑發揮鎮靜催眠的作用。臨床研究發現，DEX顯示出劑量依賴性的鎮靜作用，如果使用劑量0.2～0.6 μg·kg-1·h-1，即可引起明顯且易喚醒的鎮靜作用。若給予足夠大的劑量，DEX會產生深度鎮靜甚至全身麻醉的效應，這表明DEX極有可能成為整體靜脈麻醉手術的一部分。

此外，雖然美國食品藥品管理局(FDA)批準DEX只用于短期鎮靜(<24 h)，但多項臨床研究均證實，連續多天使用DEX鎮靜可以減輕重癥監護病房(intensive care unit，ICU)患者的不良反應[7-8]。DING等[5]研究表明，長期使用DEX進行ICU鎮靜與傳統鎮靜劑相比，DEX可使患者的機械通氣時間縮短22%，住院時間縮短14%，且死亡率差異無統計學意義；對需機械通氣的ICU膿毒血癥患者分別使用咪達唑侖、丙泊酚、DEX的鎮靜效果進行比較，發現DEX的鎮靜效果不劣于前兩者，并能夠很好穩定患者的血壓及心功能；KAWAZOE等[10]對201例需要機械通氣的膿毒血癥患者實施鎮靜治療，發現DEX組與機械通氣期間鎮靜控制率顯著高于不使用DEX組，同時可以顯著降低膿毒血癥患者C反應蛋白和降鈣素原水平等炎癥因子水平，減輕全身炎癥反應。

2.2鎮痛 DEX的鎮痛作用主要是通過與中央和脊髓α2受體結合，使去甲腎上腺素通路突觸前膜超極化和前感受性遞質如P物質和谷氨酸的釋放減少，抑制神經元異常興奮傳導，減少疼痛傳遞，從而產生鎮痛效果[11]。此外，DEX可與其他阿片類麻醉性鎮痛藥物產生協同作用，可減少后者的使用而無相互依賴現象，這尤其適用于長期服用阿片類藥物患者的鎮痛及減輕成癮性的痛苦，因此對患者的自控鎮痛效果極佳。DEX單獨作為腹腔鏡輸卵管結扎手術后的鎮痛藥物使用時，僅0.4 μ g·kg-1的劑量就可有效緩解疼痛；一項隨機臨床試驗分析也表明，術中使用DEX進行全身麻醉效果優于瑞芬太尼，在手術后24 h內的疼痛評分低，手術后出現惡心、嘔吐和低血壓等不良反應少；當鞘內注射DEX作為麻醉佐劑使用時，可對全身及內臟疼痛產生一定的緩解作用，并顯著降低手術后疼痛強度并延長鎮痛時間[12]。此外，術前應用DEX還可以減輕心臟冠狀動脈搭橋手術后的開胸疼痛綜合征[5]。由此可見，手術前、中、后使用DEX都可以在一定程度上改善患者的疼痛情況，使患者手術后恢復加快，提高生活質量。

3 DEX減輕膿毒血癥誘導的器官損傷

膿毒血癥是指宿主對感染及威脅生命的器官功能障礙產發生的一種不受控制的炎癥反應[13]。此病的發病機制極為復雜且可累及全身重要器官和臟器，隨著研究深入，抗菌藥物、抗病毒藥物等已被用于膿毒血癥的傳統治療，但目前尚無特異有效的治療藥物。近年來研究顯示，DEX在輔助治療膿毒血癥方面有極大的應用價值，可以減輕膿毒血癥炎癥反應所引起的器官損傷，對重要臟器如大腦、心臟、腎、肺等都可起到一定的保護作用。

3.1減輕膿毒血癥誘導的腦損傷 膿毒血癥是一種可累及全身甚至危及生命的失調性炎癥反應。可能對所有的器官系統產生一定影響[7]。尤其是機體在清除病原體時，會造成毛細血管內皮損傷、滲漏、炎癥損傷等導致腦內皮細胞的緊密連接功能障礙，繼而使全身炎癥反應和神經毒性介質進入大腦，造成膿毒血癥腦損傷[14]。在對大鼠的研究中發現，同等藥物加用DEX較未加用DEX組，大鼠腦組織含水量、伊文思藍含量、大腦皮質組織細胞凋亡數和腦組織中的炎癥因子水平均顯著減少或降低，提示DEX可減輕膿毒血癥模型大鼠的腦組織損傷[14-15]。此外，血腦屏障作為腦組織和細胞外液循環的高度選擇性的結構，可有效阻止炎癥因子等有害物質進入大腦造成腦損傷[16]，而相關動物實驗研究證明，DEX保護大腦組織，減輕膿毒血癥誘發的炎癥反應的機制極可能與其修復血腦屏障結構蛋白Occludin和緊密連接蛋白ZO-1有關[17]。

另外，膿毒血癥引起的腦損傷患者通常會出現精神狀態的變化，其臨床表現主要為急性意識障礙，如思維混亂、譫妄、昏迷等[18]。研究證明，DEX可以顯著改善上述精神障礙的發生程度和持續時間，其作用機制可能是發揮抗氧化抗炎、抗腦細胞凋亡和改善腦功能狀態，從而減輕腦組織損傷[19-21]。一項隨機臨床對照研究結果顯示：膿毒血癥患者給予DEX治療效果較勞拉西泮顯著，譫妄、昏迷時間縮短，無大腦功能障礙，死亡率更低，且使用DEX鎮靜時，膿毒血癥患者發生意識障礙的時間明顯縮短，與非膿毒血癥患者相比，其獲益更加明顯，這可能與DEX抗炎抗凋亡、改善腦功能有關[19]。

3.2減輕膿毒血癥誘導的心肌損傷 流行病學調查顯示，40%～60%膿毒血癥患者伴有心肌損傷，病死率70%～90%，且病死率與膿毒血癥心肌損傷程度呈正相關[7]。研究表明，氧化應激和炎癥反應是膿毒血癥致心肌損傷的主要致病機制。目前，DEX對膿毒血癥患者心臟的保護作用已受到越來越多的專家學者關注[10]。在對48例膿毒血癥患者使用不同劑量的DEX進行誘導和維持時，發現DEX可以使患者手術后24 h的白細胞介素(IL)-1，6及腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等炎癥因子水平均較術前顯著下降，且大、中、小劑量的DEX均可維持和改善患者的心功能，并明顯減輕炎癥遞質對心臟造成的直接或間接影響[22]。另外，采用盲腸結扎穿刺法(cecum ligation and puncture，CLP)建立大鼠膿毒血癥模型實驗也驗證了上述觀點，經DEX治療組大鼠血清中IL-1β、IL-6、TNF-α等炎癥反應的啟動因子水平均顯著降低，可改善大鼠的心功能并維持血流動力學穩定[7]。

膿毒血癥導致的心臟損傷還會引起NADPH氧化酶(尤其是NOX2亞型)被激活和原代小膠質細胞NLRP3炎癥小體的活化，且NADPH氧化酶也會導致NLRP3炎癥小體的活化，上述均可進一步激發體內的氧化應激反應，加劇炎癥反應[23]。相關研究表明，在脂多糖誘導的膿毒血癥大鼠心臟損傷中，DEX可能通過降低氧化應激相關酶NOX2的表達，進而抑制其介導的NLRP3炎癥小體活化及下游IL-1β、IL-18炎癥因子的表達，從而發揮心臟保護作用[24]。雖然目前DEX對心肌保護的作用取得了巨大的進展，然而對心肌保護的作用機制還未完全闡明，有待進一步研究探討。

3.3減輕膿毒血癥誘導的腎損傷 膿毒血癥患者常會誘發相關急性腎損傷(sepsis-acute renal injury，SAKI)，這也是患者預后不良、死亡率高的主要原因。目前，SAKI的發病機制、治療藥物靶點以及保護作用尚不明確。DEX對SAKI有一定的保護作用，其機制尚無定論，多與其抑制炎癥反應、減輕氧化應激和細胞凋亡等有關[25]。ZHAO等[26]發現，DEX對腎臟的保護可依靠α2受體介導，并通過多條信號通路減輕SAKI。例如，DEX通過激活α2受體，抑制磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K)/蛋白激酶B(protein kinase，AKT)/雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)途徑增強自體吞噬來減輕脂多糖誘導的SAKI，繼而使TNF-α、IL-6、IL-1β等促炎癥細胞因子水平降低，活性氧(reactive oxygen species，ROS)含量減少從而減輕氧化應激反應，并降低caspase、Bax等凋亡蛋白水平，減少腎臟細胞凋亡；JIN等[27]發現DEX通過抑制Toll樣受體4(toll like receptor 4，TLR4)/髓樣分化因子(myeloid differentiation factor88，MYD88)/核因子-κB(nuclear factor-kappa B，NF-κB)/誘導型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase，iNOS)信號傳導途徑，從而使血清肌酐(Cr)、血尿素氮(BUN)、IL-6、IL-1β、TNF-α等指標顯著改善，繼而保護脂多糖誘導的SAKI；另有學者發現，與加入α7亞單位的N型乙酰膽堿受體(α7 nicotinic acetylcholin receptor，α7nAChR)拮抗劑-α銀環蛇毒(α-bungarotoxin，α-BGT)組及迷走神經切斷組比較，DEX預處理組膿毒血癥模型腎損傷大鼠體內TNF-α、IL-6、IL-1β等炎癥細胞因子顯著降低，提示DEX 可通過抗交感神經作用釋放乙酰膽堿(acetylcholine，ACH)，與免疫細胞上α7nAChR 相結合，從膽堿能通路發揮抗炎作用[28]。另外，CLP誘導的膿毒血癥模型大鼠手術后即腹腔注射DEX，發現DEX可顯著降低腎組織丙二醛濃度、腎組織單核細胞滲出分數、腎損傷分數及腎組織炎癥小體的激活，從而減輕膿毒血癥誘導的腎損傷和細胞凋亡[28]。筆者認為，上述均證明了DEX可通過不同的信號通路，發揮對腎臟保護作用，但由于大多實驗是基于動物模型且作用機制仍未完全闡明，因此還需進一步研究。

3.4減輕膿毒血癥誘導的肺損傷 發生膿毒血癥時，肺損傷發生率83%～100%，可出現膿毒血癥急性肺損傷、急性呼吸窘迫綜合征，甚至多器官功能障礙等，而機體失控的炎癥反應是導致肺損傷的根本原因。WU等[29]在給大鼠行CLP誘導的膿毒血癥時，發現DEX可以抑制識別內毒素相關模式分子TLR4的表達和核轉錄因子(NF)-κB的激活，從而降低肺泡灌洗液和血漿中TNF-α和IL-6水平，顯著降低24 h內病死率。最近一項研究顯示[30]，DEX可通過減少CLP誘導的膿毒血癥模型大鼠血管生成素2(angiopoietin 2，ANG2)和增加血管內皮VE-鈣黏蛋白(VE-cadherin)，來維持內皮屏障功能完整性，從而減輕肺部炎癥。Ang-Tie2軸是內皮屏障功能調節領域最廣泛的研究途徑之一，Ang1可結合并激活血管生成素酪氨酸激酶受體2(Tie2)受體，從而上調VE-鈣黏蛋白(血管內皮細胞相互連接的關鍵因子)來穩定細胞屏障；Ang2可以與Tie2受體競爭并拮抗Ang1的抗炎作用，導致屏障被破壞，內皮細胞活化而激發炎癥。而DEX不僅能使肺組織濕/干重比降低和白細胞浸潤減少，還可以使血漿Ang2水平、Ang2/Ang1比率顯著降低，并通過Ang1-Tie2-VE-鈣黏蛋白信號傳導途徑來減少VE-鈣黏蛋白的磷酸化，最終減輕內皮屏障功能的損傷并減輕膿毒血癥模型大鼠肺損傷[30-31]。

3.5減輕膿毒血癥誘導的肝損傷 膿毒血癥可致全身炎癥反應，甚至引起多器官衰竭，而誘發的肝功能衰竭在多器官功能衰竭的順序中排列第2位，常伴有細胞內信號通路、細胞及病理生理學的改變。在一項對膿毒血癥小鼠肝臟組織的研究中發現，DEX能使膿毒血癥小鼠肝組織門靜脈系統和肝竇狀系統的充血程度減慢，能消除肝竇腫脹并減少淋巴細胞和中性粒細胞在肝門的浸潤，有效抑制肝臟炎癥反應[32]。TONG等[33]研究表明，TLR4受體不僅自身參與調節炎癥反應，還可與NLRP3受體、NF-κB受體介導的信號通路相互作用，例如，DEX可通過抑制TLR4/MyD88/NF-κB信號通路來預防脂多糖誘導的膿毒血癥模型大鼠急性肝損傷；DEX還可調節小窩蛋白-1(caveolin-1)抑制TLR-4/NLRP3信號傳導通路使其介導的促炎癥細胞因子的釋放減少，從而減輕膿毒血癥引起的急性肝損傷[33]；此外，在肝臟中，自噬在維持細胞功能中能量和營養的平衡、清除肝臟受損蛋白并抵抗氧化應激中極其重要，YU等[34]研究提示DEX可能通過作用于沉默調節蛋白1(sirtuin 1，SIRT1 )/AMP依賴的蛋白激酶(AMP activity protein kinase，AMPK)途徑增強自噬，從而減輕CLP誘導的肝損傷中的炎癥反應，并使模型小鼠24 h內存活率提高20%。

4 結束語

DEX在鎮靜，鎮痛，催眠，抗炎，抗焦慮，維持血流動力學，保護腦、心、腎和肺等重要靶器官方面的作用已非常明確。目前作為鎮靜劑已廣泛應用在外科手術及重癥病房中。越來越多的研究發現，DEX在膿毒血癥患者的治療方面具有突出的臨床價值，可通過多條信號通路減輕膿毒血癥誘導的心、腦、腎、肺等靶器官損傷且鎮靜鎮痛抗炎效果佳。隨著研究的深入，可能會發現DEX在膿毒血癥治療中新的作用靶點及明確的作用機制，拓展其作為圍術期鎮靜劑以外的臨床適應證，從而為促進患者的康復及改善預后提供循證依據。