原發性干燥綜合征合并原發性膽汁性肝硬化患者骨密度分析

閆翠玲 王永福 魯芙愛

內蒙古科技大學包頭醫學院第一附屬醫院，內蒙古 包頭 014010

原發性膽汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis，PBC)是一種慢性膽汁淤積性疾病，其特征是破壞肝內膽管的膽道上皮細胞。原發性干燥綜合征(primary Sjogren’s pyndrome，pSS)是一種系統性自身免疫性疾病，主要累及外分泌腺。pSS與PBC都是以免疫介導的組織損傷為特征，特別是外分泌腺和膽道上皮最易受累，因此，在臨床上pSS與PBC常合并存在[1-2]。骨質疏松癥(osteoporosis，OP)和繼發性骨折是pSS患者常見的并發癥，且嚴重影響患者的生活質量和預后。而當pSS患者合并PBC后，是否會導致患者骨量流失進一步加重、患者的10年骨折風險進一步增加，已備受臨床醫生關注。本文旨在分析pSS合并PBC患者3 D骨密度(bone mineral density，BMD)的特點、10年骨折風險評估及與疾病活動度的關系，為pSS合并PBC患者早期骨質疏松的防治提供理論依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2017-2021年于我院風濕免疫科明確診斷為pSS的患者64例，其中包括pSS合并PBC患者33例，pSS未合并PBC患者31例。診斷標準：(1)pSS診斷符合2002年美國風濕病學會/歐洲抗風濕病聯盟(ACR/EULAR)制定的診斷標準。(2)PBC的診斷標準：均符合2009年美國肝病學會(肝病研究)發布的原發性膽汁性肝硬化診療指南。納入標準：年齡均大于18歲，且實驗室指標、骨密度等資料均齊全的患者。排除標準：(1)同時伴有兩種及兩種以上其他自身免疫性疾病；(2)伴有其他影響骨密度的疾病，如糖尿病、甲狀腺疾病等。將研究對象分為pSS合并PBC組和pSS未合并PBC組，其中pSS合并PBC組患者33例，均為女性，平均年齡為(62.90±10.06)歲；pSS未合并PBC組患者31例，女性30例，男性1例，平均年齡為(58.52±9.23)歲，兩組受試者的年齡(t=1.821，P=0.073)、性別(χ2=0.001，P=0.975)差異均無統計學意義；pSS合并PBC組(24/33)和pSS未合并PBC組(18/31)使用糖皮質激素的情況差異無統計學意義(χ2=1.523，P=0.217)。

1.2 骨密度測定

采用法國OSTEOCORE雙能X線骨密度測定儀，對每個研究對象的腰椎、股骨進行骨密度測定，骨質疏松診斷參照2011年WHO推薦的骨質疏松的診斷標準，骨密度低于同性別、同種族健康成人的骨峰值不足1個標準差為骨量正常；骨密度降低 1～2.5個標準差之間為骨量減少，降低≥2.5個標準差則為骨質疏松，符合骨質疏松診斷標準同時伴有一處或多處骨折時為嚴重骨質疏松。測定腰椎體BMD、T值及Z值；測定股骨BMD、T值、Z值及常用的3 D骨密度評價指標(骨皮質厚度、體積骨密度)，并對兩組人群進行10年骨折風險評估。

1.3 統計學方法

采用SPSS 26.0軟件統計分析處理數據，計數資料的組間比較采用χ2檢驗；計量資料均檢驗是否符合正態分布，若符合正態分布兩組比較用t檢驗，結果以均數±標準差表示，若符合偏態分布采用非參數檢驗，結果以M(P25，P75)表示；相關性分析用Spearson法，P<0.05表示差異有統計學意義，P<0.01表示差異有顯著統計學意義。

2 結果

2.1 pSS合并PBC組與pSS未合并PBC組腰椎BMD變化

比較pSS合并PBC組與pSS未合并PBC組的腰椎BMD，結果顯示pSS合并PBC組患者的腰椎BMD較pSS未合并PBC組明顯降低(P<0.05)，見表1。

表1 pSS合并PBC組與pSS未合并PBC組腰椎BMD比較Table 1 Comparison of lumbar BMD between pSS with PBC group and pSS without PBC

2.2 pSS合并PBC組與pSS未合并PBC組股骨BMD比較

比較pSS合并PBC組患者與pSS未合并PBC組股骨頸、股骨轉子、轉子間隙、整髖部位的BMD，結果顯示pSS合并PBC組患者股骨頸、股骨轉子、整髖、轉子間隙的BMD明顯低于pSS未合并PBC組，見表2。

表2 pSS合并PBC組與pSS未合并PBC組股骨BMD比較Table 2 Comparison of femoral BMD between pSS with PBC group and pSS without PBC

2.3 pSS合并PBC組與pSS未合并PBC組股骨3D體積骨密度變化

比較pSS合并PBC組與pSS未合并PBC組股骨3D體積骨密度變化，結果顯示pSS合并PBC組患者的股骨頸、大轉子、轉子間隙、全股骨的部分體積骨密度較pSS未合并PBC組降低，見表3。

表3 pSS合并PBC組與pSS未合并PBC組3D股骨體積骨密度比較Table 3 Comparison of 3D femoral volume bone density between pSS with PBC group and pSS without PBC

2.4 pSS合并PBC組與pSS未合并PBC組患者10年骨折風險的比較

比較pSS合并PBC組與pSS未合并PBC組患者的10年骨折風險概率，結果顯示pSS合并PBC組患者的10年骨折風險概率明顯高于pSS未合并PBC組，見表4。

表4 pSS合并PBC組與pSS未合并PBC組10年骨折風險的比較

2.5 pSS合并PBC組患者膽紅素與10年骨折風險以及骨密度相關性分析

pSS合并PBC組患者的膽紅素與10年骨折風險、Inter Tro骨小梁的3 D體積骨密度有相關性(P<0.05)；與Inter Tro骨皮質、股骨全部及股骨二維BMD均無相關性(P>0.05)，見表5。

表5 pSS合并PBC組直接膽紅素與10年骨折風險以及骨密度之間相關性分析

2.6 pSS合并PBC組患者的免疫指標、肝功指標與股骨3D體積骨密度、骨折風險相關性分析

pSS合并PBC組患者的血沉、C-反應蛋白、免疫球蛋白與股骨3D體積骨密度、骨折風險均無相關性(P>0.05)，pSS合并PBC組患者的肝功能指標(谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶、r-谷氨酰轉肽酶、堿性磷酸酶)與股骨3D體積骨密度、骨折風險均無相關性(P>0.05)。

3 討論

自身免疫性疾病易導致骨質疏松，這是眾所周知的，尤其是以類風濕性關節炎、系統性紅斑狼瘡、pSS等，一般導致OP的因素是全身炎癥以及長期應用糖皮質激素等。骨質疏松癥是一種骨密度和骨強度降低，并以骨量減少為特征，增加骨折風險，降低患者生活質量的疾病。pSS是一種以外分泌腺受累和多系統受累為特征的全身性自身免疫性疾病，有研究表明[3]，pSS患者在發病過程會發生骨質疏松和脆性骨折，pSS患者發生OP除了與患者的年齡、病程、全身炎癥和糖皮質激素治療有關之外，還與腎小管酸中毒、維生素D不足以及與其他自身免疫性疾病的共存有關。PBC是一種慢性、進行性膽汁淤積性肝病，常累及肝內小膽管，并伴有多種肝外并發癥。近年文獻報道[4]，OP是PBC的常見并發癥之一，可增加骨折風險。有學者提出[1]，臨床上PBC是pSS患者的常見共患病，使得臨床醫生對于pSS合并PBC患者骨量流失是否進一步加重、患者導致骨質疏松及骨折風險進一步升高更加關注。骨質疏松癥在臨床上是種不易被患者察覺的疾病，最終會發生不可逆骨折，嚴重影響患者的生活質量。因此，早期診斷對于骨質疏松癥的治療至關重要。

PBC患者并發OP主要機制取決于成骨細胞誘導的骨形成和破骨細胞引起的骨吸收之間的平衡。一方面由于成骨細胞刺激減少和成骨細胞抑制增加等多因素過程引起的成骨功能障礙，成骨細胞功能障礙可能是由胰島素生長因子1(IGF-1)減少，IGF-1是一種成骨營養因子，主要作用于皮質骨和骨小梁，通過促進骨基質形成和抑制骨降解，調節機體形成和維持骨量。PBC能通過膽紅素的殘留使IGF-1的產生減少，以及降低血骨鈣素水平，從而破壞成骨細胞的功能[2,5-6]。膽紅素也可直接抑制成骨細胞增殖能力，導致骨形成減少[7]。另一方面維生素K通過抑制破骨細胞的發生，調節骨重塑，在維持骨強度方面發揮著重要作用[8]。目前維生素K已被證明能通過核因子-κB受體活化因子(NF-κB)信號調控成骨細胞生成和抑制破骨細胞生成。骨保護素(osteoprotegerin，OPG)/NF-κB比值(RANKL)在骨吸收中發揮作用。已有研究表明[9]，PBC患者的RANKL/OPG比值增加，導致骨吸收增加，最終導致骨丟失。PBC患者鈣和維生素D缺乏還會導致繼發性甲狀旁腺功能亢進，甲狀旁腺素增加體內成骨細胞，進一步促使破骨細胞分化增值，最終導致短暫性骨吸收增加。維生素D促進腸道中鈣的吸收，保持足夠的血清鈣濃度對人體必不可少[10]。除此之外，維生素D通過成骨細胞和破骨細胞參與骨生長和骨重塑[11]，其缺乏加速骨轉換、骨丟失和骨質疏松性骨折。因此得出結論，pSS合并PBC患者比pSS未合并PBC患者的骨量減少增加、進一步導致骨質疏松以及骨折的風險增加，本文研究結果與該結論一致。本文還發現pSS合并PBC組患者直接膽紅素水平與10年內骨折風險、股骨骨小梁的3 D體積骨密度的減低均有相關性；pSS合并PBC組患者的ESR、CRP、免疫球蛋白、谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶、r-谷氨酰轉肽酶、堿性磷酸酶與股骨3 D體積骨密度均無相關性。

綜上所述，認為pSS合并PBC的患者發生OP及10年骨折的風險較高，且發病機制較復雜，早期臨床表現較隱匿，后期易導致患者的生活質量降低，因而得到了越來越多的關注。臨床醫生在疾病早期應開始篩查OP及骨折的相關危險因素，包括檢測血鈣、磷、25-羥基維生素D、維生素K、甲狀旁腺素以及直接膽紅素，并進行骨密度測定，以幫助臨床醫師早期診斷、早期干預，盡早發現骨質疏松及時預防，以減少患者脆性骨折的發生。建議所有pSS合并PBC患者戒煙戒酒，以降低骨質流失的風險；還應鼓勵均衡飲食，攝入足量的鈣、維生素D和定期體育活動，讓患者意識到健康生活方式的重要性，從而提高患者的生活質量和預后。