淺談細(xì)胞色素P450( CYP)

細(xì)胞色素P450，一般簡稱藥酶，是1958年由Klingberf和Corfinle鑒定出，它在原狀態(tài)下可與一氧化碳結(jié)合，并在波長為450nm處有一最大吸收峰，故名之。

藥酶是藥物代謝酶的簡稱，在藥物的代謝中起著重要的催化作用。藥物進(jìn)入人體后，一方面影響機(jī)體而產(chǎn)生藥理作用，同時也被機(jī)體進(jìn)行代謝處置。大多數(shù)藥物主要通過代謝轉(zhuǎn)化而喪失其藥理活性，并成為水溶性高的物質(zhì)排出體外。P450酶系組成復(fù)雜，由基因多樣性控制，稱為P450基因超家族（Cy-tochrome P450 proteins，CYP）。目前已知CYP至少有12個亞族。其統(tǒng)一命名是以CYP為詞首，依次跟有數(shù)字、字母、數(shù)字，分別代表家族、亞家族和同功酶。如CYP6A2，即表示該基因?qū)儆贑YP第6家族中A亞族的第二個基因。目前，涉及大多數(shù)藥物代謝的酶系，主要為CYP1、CYP2、CYP3三大家族（見表1）。

CYP酶主要存在于肝臟、腸道中，多位于細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上。通過其結(jié)構(gòu)中的血紅素中的鐵離子傳遞電子，氧化底物，增強(qiáng)底物的水溶性，使它們更易排出體外。在催化代謝藥物中，最重要的是CYP3A4亞族，約占全部藥物的50%；CYP2D6約為30%，CYP2C9約占10%：CYPIA2約占4%。

CYP藥酶能催化大多數(shù)臨床藥物，也就是說大多數(shù)臨床藥物可作為CYP的底物而被代謝。例如，用于治療新冠的奈瑪特韋／利托那韋片，雖然奈瑪特韋是一種新開發(fā)的抗病毒藥物，可以阻止冠狀病毒復(fù)制，但同樣可被CYP3A作為底物代謝，導(dǎo)致藥效減弱。特別是在與誘導(dǎo)劑聯(lián)用，如阿帕魯胺、卡馬西平、苯巴比妥、苯妥英、利福平、圣約翰草（貫葉連翹）等，會顯著降低奈瑪特韋／利托那韋血漿濃度，可能導(dǎo)致病毒學(xué)應(yīng)答喪失和潛在耐藥性。

何為誘導(dǎo)劑？能夠誘導(dǎo)藥酶活性增強(qiáng)（酶促作用），使其他藥物或本身代謝加速，導(dǎo)致藥效減弱的藥物，稱為藥酶誘導(dǎo)劑。不能與奈瑪特韋／利托那韋聯(lián)用的CYP3A誘導(dǎo)劑可見表2中所列藥物。

在藥物相互作用中，更具有臨床意義的是酶抑作用（藥酶抑制劑），臨床上它遠(yuǎn)大于酶促作用（酶誘導(dǎo)劑），約占全部相互作用的70%；酶促作用占23%，其他為7%。

何為抑制劑？能夠抑制或減弱藥酶活性（酶抑作用），減慢其他藥物代謝，導(dǎo)致藥效增強(qiáng)的藥物，稱為藥酶抑制劑。例如，用于治療新冠的奈瑪特韋／利托那韋片中，利托那韋就是一種有效的、不可逆的CYP3A酶抑制劑。利托那韋最初被開發(fā)用作HIV-1蛋白酶抑制劑，在新冠治療中利托那韋通過抑制CYP3A介導(dǎo)的奈瑪特韋代謝，從而實(shí)現(xiàn)奈瑪特韋的更大生物利用度，增加且持續(xù)的血漿濃度。

但CYP3A酶抑制劑使用，臨床上會增加不希望的藥物-藥物相互作用帶來的風(fēng)險(xiǎn)。例如，在用奈瑪特韋／利托那韋治療新冠時，由于使用CYP3A的抑制劑，可升高由CYP3A代謝的藥物的血漿濃度，因此，在新冠治療中奈瑪特韋／利托那韋不得與其血漿濃度升高可能導(dǎo)致嚴(yán)重危及生命的不良反應(yīng)的藥物聯(lián)用，如哌替啶、胺碘酮、秋水仙堿、氯氮平、洛伐他汀、辛伐他汀、西地那非、三唑侖、咪達(dá)唑侖等。