牙周炎和骨質疏松癥相關性研究現狀的探討

賴 靜，余 昕，郭姍姍

（重慶牙科醫(yī)院口腔內科，重慶 400010）

牙周炎（periodontitis， PDT）又被稱為破壞性牙周病，是由微生物、宿主和環(huán)境各因素之間相互作用后，導致牙周附著喪失的炎癥性疾病，其主要臨床表現有牙齦出血、牙槽骨吸收，漸進性牙齒松動并最終脫落[1]。 PDT 是成人牙缺失的首要原因，其可根據臨床附著喪失（CAL）、探診深度（PD）、骨缺損等的嚴重程度，將PDT 劃分為Ⅰ ~ Ⅳ期，并代表病情程度；再可根據CAL、牙槽骨喪失出現的速度及全身健康等因素，將PDT 分為A~C 3 個等級，并代表其進展速度[2]。在PDT 易感個體中，某些炎癥因子可以避開局部防御系統，入侵循環(huán)系統引起相應的全身反應，因此PDT 可能與許多全身性疾病存在相互關聯，除了早期發(fā)現的糖尿病、心血管疾病等，另有慢性腎病、阿爾茨海默綜合征、骨質疏松癥（osteoporosis，OP）等被相繼報道，其中OP 和PDT 還有一個最為顯著的共同點，即均存在骨質的喪失[3]。

OP 是最常見的骨骼疾病，是由機體內鈣、磷代謝紊亂引起骨礦物質密度（BMD）降低、骨顯微結構退變、骨脆性增加的全身性骨病，其主要特征有骨強度下降和骨折風險增加，且前者為后者的主要危險因素，隨著OP 的發(fā)生發(fā)展可出現脊柱變形、骨折后殘疾，從而導致患者活動受限、生活不能自理[4]。OP 根據形成病因可分為原發(fā)性和繼發(fā)性，原發(fā)性骨質疏松癥包括Ⅰ型、Ⅱ型及特發(fā)性，其中，前兩者為原發(fā)性最主要的類型，Ⅰ型常發(fā)生于女性絕經后5~10 年內，即絕經后骨質疏松癥，其與雌激素的缺乏相關；Ⅱ型常發(fā)生于70 歲后，即老年骨質疏松癥，其與年齡的增長有關；而特發(fā)性骨質疏松癥主要發(fā)生于青少年，其主要與骨形成低下有關[5]。而本研究所討論的OP 主要是原發(fā)性骨質疏松癥的Ⅰ、Ⅱ型。

骨喪失是PDT 與OP 兩種疾病的共同特征，牙周病與OP 的進展與低BMD 之間的存在一定相關性，OP 中骨質的改變雖不能引發(fā)PDT，但可能會潛在促進PDT 的發(fā)展。早在1968 年GROEN 等[6]就首次報道了PDT 和OP 之間的關系，但其機制尚不明確。如今全世界有超過2 億人患有OP，且隨著我國老齡化進程加速，OP 人數居高不下，其已成為最常見的代謝性骨病[7]；另一方面，在中國成年人的口腔調查中發(fā)現65~74 歲的人群中有52.2%患有牙周病[8]。兩種疾病患病人數的日益增長使其嚴重影響人們生活質量的公共衛(wèi)生問題，OP 和PDT 的關聯，可能會因有的研究樣本量小和混雜因素不足而使結果不一致，因此需要投入更多的關注為跨學科的管理搭建橋梁。

1 流行病學調查

PDT和OP之間的相關性研究結果并不明朗，只是一些初步證據。流行病學調查作為重要的臨床基礎數據支撐，近年已在全球多個國家及地區(qū)逐步開展，其主要包括以下幾種研究方式：①橫斷面研究；②隊列研究；③病例對照研究。每種研究方法、參照指標、時間指向不同，存在一定的差異性，現根據不同研究方式及其結論作簡單的分析闡述。

1.1 橫斷面研究通過相對省時的方法，研究抽樣人群中PDT 指標與OP 指標是否存在一定的相關性，該類研究幾乎都是于最近20 年逐漸展開。在原發(fā)性Ⅰ型OP 相關的婦女中，由于圍絕經期及絕經后普遍出現卵巢功能衰退、雌激素缺乏等，因此，可使得婦女對OP 的易感性增加[9]。同樣也可得出，雌激素在牙周組織中也存在特異性受體，其在基因及蛋白質水平上的表達也可成為其中一個主要因素，因此大多數研究將研究人群定在了中老年婦女或絕經婦女范圍，也成為了研究PDT 與OP 兩者相關性的一個突破點。

通過測量常見骨折位置如腰椎、股骨、髖部等位置的BMD 得出來的數據，對是否為OP 進行劃分，同時測量目標人群口腔內的各項牙周指標常見的有PD、CAL，但在不同的研究中可能還涉及牙槽嵴高度（ACH）、牙齦指數（GI）、出血指數（BI）、探診出血（BOP）、牙齦退縮（GR）、根分叉指數（FI）、菌斑指數（PI）、簡化口腔衛(wèi)生指數（OHI-S）等，大多數牙周指標均與BMD 具有一定的相關性，研究者們通過橫斷面調查基本上都得出了一些積極的結論。

1.2 隊列研究通過隊列研究的方法對中老年群體進行隨訪，時間從數月至數年各有不同，相對耗時費力。大部分研究報告了潛在混雜因素的調整優(yōu)勢比（OR），普遍認為受OP 個體之間的性別、年齡、地理區(qū)域等變量差異，致使結果亦存在顯著差異。例如， HUANG 等[10]在大樣本縱向研究中就得出了這樣的結果：OP 的嚴重程度與PDT的嚴重程度呈正相關，不僅如此，若PDT 患者沒有定期接受牙科護理，那么罹患OP 的風險也將是非PDT 的6.02 倍。 CHOI 等[11]在韓國的大樣本量研究中認為，女性更容易患OP，年齡增長、體質量指數、糖尿病、PDT 均為其發(fā)生OP 的危險因素，且經Cox 風險模型分析，患有PDT 的女性更有可能患上OP（風險比：1.22，95%可信區(qū)間：1.01~1.48），因此管理好牙齒是預防和延緩OP 所必須的。

1.3 病例對照研究使用病例對照方式的研究并不多，其中，SHUM 等[12]研究中以67 例OP 受試者、66 例骨量減少受試者及67 例正常對照組受試者為研究對象，發(fā)現OP 與中國老年男性嚴重的CAL 和鄰間GR 相關。GOMES-FILHO 等[13]則認為，絕經后OP 和文化程度低的女性，比沒有患OP 的女性患PDT 的概率更高。不同的因素調整，使得學者們提出的結論也不盡相同。

2 發(fā)病機制

PDT 與OP 可以通過多種的途徑影響和誘導疾病的發(fā)生，列舉以下4 種相對常見的可能發(fā)病機制并進行簡單的闡述。

2.1 雌激素缺乏多種激素如睪酮、雌激素、皮質醇及甲狀腺激素等，尤其是雌激素在調節(jié)鈣磷代謝和骨穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用，其水平降低還會誘導骨細胞凋亡，從而破壞骨穩(wěn)態(tài)。在XU 等[14]研究中分析了雌激素缺乏對實驗性牙周炎大鼠牙槽骨的影響發(fā)現，卵巢切除增加了實驗性牙周炎大鼠的牙槽骨丟失，并降低了ACH，因此，說明了絕經后OP 可能會影響PDT 的進展。

2.2 細胞內活性氧有研究已經確定，氧化應激或抗氧化劑的標志物水平與PDT 的存在、嚴重程度或改善直接相關[15]；另外，活性氧在骨骼組織微環(huán)境中的過度積累，可使機體氧化應激升高，加劇破骨細胞生成和成骨細胞凋亡，導致OP。

2.3 免疫炎癥系統多種細胞因子在生理性和病理性骨吸收中起著重要作用；在牙周炎中，宿主在識別牙周病原體后，免疫細胞如單核細胞和巨噬細胞分泌炎癥細胞因子，包括腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-1（IL-1）及白細胞介素-6（IL-6）等，均可影響全身和牙周骨質流失。除了上述常見的炎癥因子之外，白細胞介素-17（IL-17）也在研究中被發(fā)現其在PDT 和OP 中的生物學功能，即促進自身免疫性疾病及炎癥疾病的發(fā)生與發(fā)展，IL-17 具有強促炎作用，可以誘導IL-6、TNF-α 及基質金屬蛋白酶等過表達，引起組織細胞的浸潤，導致組織的破壞，牙周病變組織中高度表達的IL-17 會通過血液循環(huán)提升外周血IL-17 濃度，引起對破骨細胞的刺激，從而反映出OP[16]。

2.4 糖基化糖基化終產物與其受體的相互作用不僅打破了Ⅰ型膠原合成和降解之間的平衡，降低骨組織強度，增加骨脆性及骨折風險；而且通過啟動若干信號通路，參與炎癥的惡性循環(huán)，在牙周組織中，其受體在病理狀態(tài)下的表達增加，從而提示該受體可能是牙周炎的促進因子之一，參與牙周組織的損傷[17]。

3 共同危險因素

雖然OP 與PDT 間尚未建立確切的因果關系，但兩者之間存在著許多共同的危險因素。一些已確定的或潛在的風險因素也可能提供兩者關系的重要信息，以幫助臨床醫(yī)師預防或管理該種疾病。

3.1 年齡對于PDT 而言，隨著年齡的增長，其患病率和嚴重程度均呈上升趨勢，重者可引起牙齒松動移位甚至脫落；此外，隨著年齡增長，老年人的活動減少，骨骼負荷減少，骨吸收增加，骨強度降低。研究通過對比年輕人與老年人齦溝液中炎癥因子水平變化可知，年輕人與老年人對新生斑塊形成的炎癥反應存在顯著差異，老年人齦溝液中存在更高比例的炎性細胞浸潤成分[18]；此外，根據流行病學調查顯示，50 歲以上OP 的患病率為19%左右，65 歲以上則高達32%[5]。在許多調查PDT 和OP 相關性研究中，年齡都是一個重要的混雜因素，認為患病率和易感性都會隨著年齡的增長而增加。

3.2 糖尿病糖尿病早已成為公認的PDT 發(fā)生及發(fā)展的主要危險因素之一，由于糖尿病會降低人體免疫力，使患者容易感染細菌，而PDT 則正是由細菌引起的一種炎癥，因此兩者存在雙向的關系。在孟煥新[19]研究中通過分析牙周病與糖尿病的相關性發(fā)現，糖尿病、OP 等全身性疾病均可增加牙菌斑形成，顯著增加了PDT 的發(fā)生風險。YAMAGUCHI 等[20]在研究中描述了葡萄糖、脂肪及骨代謝之間的聯系，并提出與非糖尿病對照組相比，2 型糖尿病患者髖部骨折風險增加了1.4~1.7 倍，且即使患者BMD未降低，2 型糖尿病的椎骨骨折風險也會增加。這可能是因為，糖尿病可使患者體內鈣物質丟失增多，導致營養(yǎng)無法完全吸收，繼而出現OP。此外，糖尿病患者的胰島素缺乏或抵抗及長期高血糖水平，不僅使得體內膠原纖維質量受損、成骨細胞形成減少，引發(fā)骨髓微環(huán)境的變化使得骨骼發(fā)生異常，而且還可刺激晚期糖基化終產物生成，并與單核巨噬細胞表面受體結合、分泌出大量炎癥因子，促發(fā)過度炎癥反應，從而引起牙周組織破壞[21]。

3.3 吸煙吸煙會影響口腔環(huán)境和細菌的生態(tài)環(huán)境，同時也會降低牙周結締組織的愈合能力。在相關動物實驗中研究發(fā)現，牙周炎小鼠的牙周組織中破骨細胞的數量增加，而香煙煙霧冷凝物或煙草中所含的尼古丁的全身給藥增加了牙槽骨的損失，從而減弱結扎線移除后的牙槽骨修復[22]。此外，也有研究認為，尼古丁對人體各個功能具有強烈的毒性，能促進骨骼中礦物質的溶解，使骨骼強度降低[23]。

3.4 鈣和維生素DLIU 等[24]研究發(fā)現，在炎癥過程中牙髓成纖維細胞和牙周細胞會產生25-羥化酶，從而刺激25-羥基維生素D3[25（OH） D3]的產生，再由于病原微生物影響細胞膜受體，1α-羥化酶合成被激活后形成1, 25（OH） D3，通過影響B(tài) 淋巴細胞和T 淋巴細胞在免疫系統中釋放細胞因子和免疫球蛋白，其可特異性破壞由巨噬細胞和樹突狀細胞轉移的細菌病原體。這種免疫過程會損害牙周組織并加重PDT 的病程。有研究認為，低濃度25（OH） D3在血漿中表明維生素D 缺乏，這會使得機體免疫反應不平衡并促進PDT 的進展，服用維生素D的女性發(fā)生PDT 的概率低于未服用維生素D 的女性[25]。原因可能是，維生素D 通過免疫調節(jié)影響PDT 的發(fā)病機制，增加BMD，減少骨吸收。25（OH） D3作為血漿中維生素D 的主要和最穩(wěn)定的形式，其功能之一是通過調節(jié)其在腸道中的吸收和在腎臟中的重吸收來維持血液中鈣和磷濃度的平衡，有助于促進骨骼的重塑[26]。 JABBAR等[27]研究證實了OP 患者血漿中細胞因子與25（OH） D3濃度的相關性，其發(fā)現患有OP 的絕經后婦女發(fā)生活動性或既往牙周病或兩者兼有的占比可達87.6%，且其血漿25（OH） D3濃度顯著低于健康人。表明持續(xù)低攝入維生素D 和鈣會導致負鈣平衡、破壞骨礦化和骨結構。

4 防治措施

4.1 預防方法針對PDT：①健康口腔行為。健康的口腔行為與PDT 的患病有著密切的關系，例如每天早、晚兩次的有效刷牙、飯后漱口、戒煙、定期口腔健康檢查等行為都在很大程度上有效預防PDT 的發(fā)生。②中藥預防。如黃芩苷，是傳統中藥黃芩的主要活性成分，其具有抗菌抗炎等藥理作用，黃芩苷作為抗菌藥在使用時強調最低抑菌濃度，因此，一般以含藥牙膏或漱口水的方式用藥，在預防和治療牙周炎中具有積極的治療作用[28-29]。針對OP：①適量的有氧鍛煉。適當的運動可以改善骨骼的血液循環(huán)，維護和提高BMD；此外，戶外運動可使患者接受陽光照射，從而加快維生素D 的合成，促進鈣吸收[30]。②鈣和維生素D 的補充。糾正維生素D 缺乏狀態(tài)，適當補充鈣劑；③積極治療相關系統性疾病。如糖尿病，可通過積極的降糖（服用降糖藥物或胰島素注射）方式來調節(jié)合并糖尿病患者[31]。

4.2 治療途徑①藥物治療。服用藥物雷尼酸鍶，不僅能抑制骨吸收，也能有效促進骨的再生，有動物實驗表明，雷尼酸鍶輔助牙周局部治療可促進成骨細胞的再生，起到促進牙槽骨再形成的作用[32]。另有左歸丸與雌激素治療OP 與PDT 大鼠，結果證實，其在改善OP 與PDT大鼠牙槽骨結構的基礎上，可促使頜骨骨量增加，這可能與其能有效降低破骨細胞活性，促進成骨細胞增殖有關[33]。此外，對于絕經后OP 合并PDT 患者的常用藥物唑來磷酸的效果也在臨床試驗中得到證實，其可有效改善患者骨代謝情況及牙周健康狀況，并且藥物安全性良好[34]。②牙周基礎治療。通過洗牙、刮治、根面平整、牙周袋用藥等方式，維護口腔健康。

5 小結與展望

PDT 和OP 可能通過多種途徑實現疾病的相通，并在流行病學研究中得到一定程度的證實，因此，在治療患有PDT 和OP 患者時需考慮多種共同危險因素；同時治療這兩種疾病可能對改善跨學科護理的結果將具有積極的協同作用。它們之間的關系盡管被廣泛報道，但仍然需要更多前瞻性、大樣本的研究或介入性臨床研究來為跨學科的有效管理治療建立有力的證據基礎，以期推薦共同管理這兩種疾病的臨床指南。